Vastagbélrák (vastagbélrák): okokat okoz

Patogenezis (betegség kialakulása)

A colorectalis carcinoma (CRC) patogenetikusan három kategóriába sorolható:

  • 70% -a szórványosan fordul elő („adenoma-carcinoma szekvencia”).
  • 20-30% a polimorfizmusok miatt és gén alacsony áteresztő képességű lokuszok különféle környezeti tényezők. Ez a családi (poligénes) CRC kialakulásához vezet.
  • Az összes CRC körülbelül 5% -a örökletes eredetű.

A prekurzor elváltozások a gyomor-bél traktus (gasztrointesztinális traktus) adenómái (IEN), amelyek különböző időintervallumok (több hónap vagy év) után adenokarcinómákká fejlődhetnek. Az adenómákat a WHO szerint alacsony fokozatú (LGIEN = alacsony fokozatú intraepithelialis neoplazia) és magas fokú (HGIEN = magas fokú intraepithelialis neoplazia) formákba sorolják. Szövettanilag az adenómákat a következő növekedési minta szerint osztják fel:

  • Tubuláris adenomák> 80% tubulus famintával (az összes adenoma 70-80% -a és kb. 90% -a <1 cm).
  • Villous adenomák (> 80% villous szerkezetek) vagy tubulo-villous adenomák (20-80% villous részek) adenomák (összesen az összes adenoma körülbelül 20% -a).

Az adenoma-carcinoma szekvencia mellett a sporadikus carcinogenesis más útjai is léteznek:

  • Fogazott karcinogenezis (prekurzor elváltozás: „ülő fogazott adenoma (SSA)” [tipikusan> 5 mm, laposan felemelt és a jobb oldalon helyezkedik el vastagbél] Megjegyzés: Az SSA-kat viszonylag nehéz endoszkóposan kimutatni; ezért az úgynevezett intervallum-karcinómák fő oka lehet.
  • Vegyes típusú, kombinálva a másik két karcinogén út molekuláris genetikai jellemzőit [prekurzor elváltozások: „hagyományos fogazott adenoma (TSA)” vagy villous adenoma].

A legtöbb colorectalis carcinoma évek során adenomákból származik - úgynevezett adenoma-carcinoma szekvenciából. A mutációk felhalmozódása (a genetikai anyag változásai) felelősek. Az adenoma csúcsa körülbelül 10 évvel a karcinóma megjelenése előtt jelentkezik. Az adenoma méretének növekedésével növekszik az invazív karcinóma kialakulásának kockázata is. Az okai gén általában nem lehet pontosan meghatározni azokat a változásokat, amelyek végső soron felelősek a normális bélnyálkahártya sejtek rákos sejtekké történő átmenetéért. Ez egy többtényezős esemény. A családi adenomatózus polipózist (FAP) számtalan jelenléte jellemzi polipok a belekben. Ezek FAP-ban 100% -ra degenerálódnak (= kötelező prekancerózis), általában már a 15. életévtől kezdve! 1 10,000 emberből XNUMX-et érint ez a betegség. Kezdete végbélrák szűrés beleértve kolonoszkópia már 10 éves kortól. A MUTYH-hoz társuló polipózis (MAP) a legfontosabb megkülönböztető diagnózis FAP. A fenotípus általában megegyezik az AFAP-val; A MAP életkorának nagyon magas a CRC kockázata is. Az autoszomális recesszív öröklődés miatt azonban csak alacsony a betegség kockázata a beteg gyermekei és a heterozigóta hordozók esetében. A diagnózis általában csak molekuláris genetikai vizsgálatokkal lehetséges. HNPCC-re (örökletes, nem polyposis colorectalis) rák, más néven "Lynch szindróma„; lásd alább), a vastagbélrák kialakulásának kockázata meghaladja a 80 százalékot. Ez a kockázat azonban nem mutatható ki az adenomák fokozott előfordulásával - vastagbél karcinómák a HNPCC-ben nem fejlődnek az adenomák vagy az polipok. Ennek következtében fokozott szűrővizsgálatra van szükség. A legtöbb esetben ezt a hajlamot csak akkor gyanítják, ha fiatalabb korú rokonoknak is van vagy volt vastagbél carcinoma. Megjegyzés: A családi csoportosítás nem mindig egyenlő a genetikai kockázattal. A CRC-kockázat esettanulmányos vizsgálatában a család előzményei és a genetikai kockázati teszt kiegészítik egymást az előrejelzésben. Általános kezdeti meglepetésként kevés volt az átfedés a pozitív családi kórtörténet és a magas genetikai kockázati pontszámú betegek között. Azok a betegek, akiknek mind a genetikai kockázata megnövekedett, mind más kolorektális családtagok voltak rák hatszorosára nőtt a CRC kockázata. Mikrobioma és vastagbélrák

A kísérő metagenómák elemzése azt mutatja, hogy néhány bél baktériumok (beleértve a Fusobacterium nucleatumot is) megnövekedett mennyiségben termelnek molekulák amelyek felelősek lehetnek a rákkeltésért. Kimutatható egy „genetikai aláírás”, amellyel a bélflóra of rák betegek és egészséges személyek jól megkülönböztethetők voltak: Az érzékenységet és a specifitást ötvöző határoptimalizálási görbe (AUROC) elérte a 0.80 értéket (0.5 az esély, 1.0 bizonyosság. A szerzők eredményeikből arra is következtetnek, hogy a másodlagos epesavak a CRC metagenómáiból metabolikus kapcsolatra utal a rákhoz kapcsolódó bél mikrobák és magas zsírtartalmú, magas hús diéta. A bélbaktérium Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) potenciálisan fontos etiológiai komponenst képviselhet a CRC fejlődésében. Az antitestek az SGG-nek fehérjék egy tanulmány résztvevőinél gyakrabban találtak, akiknél később vastagbélrák alakult ki, mint azokban, akik rákmentesek maradtak. HPV-fertőzés és anális karcinóma

In anális karcinóma (anális rák), az emberi papillomavírus (HPV) fertőzése az esetek 80-85% -ában okoz okot.

Etiológia (okok)

Életrajzi okok

  • Genetikai teher
    • Egy német eset-kontroll vizsgálatban, a DACHS-ban, közel 4,450 betegnél és 3,480 egészséges kontrollnál, azt találták, hogy a 100 egy nukleotid polimorfizmus (SNP), amely ismerten befolyásolja a vastagbélrák kockázatát, a vastagbélrák kockázatának csak 10–23% -át magyarázza. számítási módszer; ez azt jelzi, hogy a nagy fennmaradó kockázat oka lehet a családban tanult életmód.
    • A vastagbélrákos betegek első fokú hozzátartozói: a vastagbélrák kockázatának 1.7-2.0-szorosa, mint a népesség átlagában
      • A testvérek életkori kockázata 7%, 1.7-szerese a pozitív családi anamnézissel rendelkezők kockázatának; féltestvéreknél hasonló (az életre szóló kockázat 6%)
    • A vastagbélrákos betegek másodfokú rokonai: 1.3-szorosára nőtt
    • A 40 évesnél fiatalabb betegségben szenvedő betegek rokonai: a legnagyobb kockázat (kockázati arány [HR], 2.53; 95% konfidencia intervallum [CI], 1.7-3.79)
    • A génpolimorfizmusoktól függő genetikai kockázat:
      • Gének / SNP-k (egy nukleotid polimorfizmus; angolul: single nucleotide polymorphism):
        • Gének: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 egy intergenikus régióban.
          • Allél konstelláció: CT (1.23-szeres).
          • Allél konstelláció: TT (1.70-szeres)
        • SNP: rs6983267 egy intergenikus régióban.
          • Allél konstelláció: GT (1.39-szoros).
          • Allél konstelláció: GG (1.68-szoros)
        • SNP: rs2273535 a gén AURKA.
          • Allél konstelláció: TT (1.5-szeres).
        • SNP: rs4143094 a GATA3 génben
          • Allél konstelláció: TT (1.39-szeres kockázat a vörös húsfogyasztás miatt).
          • Allél konstelláció: GT (1.17-szeres kockázat a vörös hús fogyasztása miatt).
          • Allél konstelláció: GG (alacsony a vastagbélrák vörös húsfogyasztásból).
        • SNP: rs7903146 ​​a TCF7L2 génben.
          • Allél konstelláció: CT (1.12-szeres).
          • Allél konstelláció: TT (1.25-szeres)
        • SNP: rs4939827 a SMAD7 génben.
          • Allél konstelláció: CT (0.86-szeres).
          • Allél konstelláció: CC (0.73-szeres)
    • Genetikai betegségek
      • Családi adenomatózus polipózis (FAP); az adenomatosis polyposis coli (APC) gén mutációja; autoszomális domináns; különösen, ha az érintett egyének 50 évnél fiatalabbak voltak a megjelenéskor! valamint ha a közeli rokonok más rákos megbetegedésekben szenvedtek, például emlőrákban (emlőrák), petefészekrák (petefészekrák) vagy endometrium carcinoma (méhrák)A polipok: Adenomák,> 100 -> 1,000 polip; adenomák 10 évtől és CRC 20 éves kortól; kötelező prekancerózis (a degeneráció kockázata viszonylag magas).
      • HNPCC (angolul: „Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer”; örökletes, nem polipózisos colorectalis carcinoma; Lynch szindróma; kb. minden 500. ember hordoz patogén mutációt) autoszomális domináns (a DNS helyreállításának csíravonal mutációja) enzimek; a négy MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 gén egyike mutációt mutat); polipok: Adenomák, egyszeresen> 30 polip; medián életkor CRC diagnózis esetén 40 év. A korai vastagbélrák megnövekedett kockázatán túl a mutációs hordozóknál magasabb az endometrium és a petefészekrák. A dermatológiai daganatok, például a faggyúmirigy-adenomák, szintén társulhatnak a HNPCC-vel. Megjegyzés: Az endometrium rák kialakulásának medián kockázata ilyen esetekben körülbelül 45 év.
      • Egyéb polipóz szindrómák:
        • Autoszomális domináns öröklődés: Gardner-szindróma, Peutz-Jeghers-szindróma, családi fiatalkori polipózis (FJP), Cowden-szindróma, Turcot-szindróma polipózissal.
        • Nem világos öröklődés: hiperplasztikus polipózis [örökletes gyomor-bélrendszeri polipózis szindrómák felelősek a vastagbélrák összes esetének körülbelül 1% -áért]
  • Kórtörténet:
    • Bármely szövettanilag (finom szövet által) kimutatott adenoma fokozott kockázatot jelent a vastagbélrák számára. Ez különösen igaz:
      • Többszörös (≥ 3) adenoma
      • Nagy (> 1 cm) adenómák
    • Állapot emlődaganat után (emlőrák).

Viselkedési okok

  • Táplálás
    • Nagy fogyasztás a vörös húsból, azaz sertés, marhahús, bárány, borjú, birka, ló, juh, kecske izomhúsa
      • A vörös húst a világ osztályozza Egészség Szervezet (WHO) „valószínűleg rákkeltő az emberre”, vagyis rákkeltő. A hús- és kolbásztermékek az úgynevezett „1. meghatározott rákkeltő anyagok” kategóriába tartoznak, és így (minőségileg, de nem mennyiségileg) összehasonlíthatók a rákkeltő (rák- okozó) hatása dohány dohányzás. A húskészítmények magukban foglalják azokat a termékeket, amelyek húskomponensét olyan feldolgozási módszerekkel konzerválták vagy javították, mint például dohányzásvagy erjesztés: kolbász, hideg darabok, sonka, sózott marhahús, rántott, levegőn szárított marhahús, konzerv hús. 50 g feldolgozott hús napi fogyasztása (ami két szelet kolbásznak felel meg) növeli a rizikót vastagbélrák 18% -kal, napi 100 g vörös hús fogyasztása pedig 17% -kal.
      • Más tanulmányok azt sugallják vasaló hússal elfogyasztva hozzájárulhat a kockázat növekedéséhez, mivel a vas elősegítheti a szervezetben a káros nitrozo-vegyületek képződését. A vörös húsnak vagy a feldolgozott húsnak magasabb az átlaga vasaló mint a baromfi, ezért fogyasztása nem befolyásolhatja a vastagbélrák kockázatát ebben a vizsgálatban.
      • Számos prospektív kohortvizsgálat metaanalízise kimutatta a vastagbélrák fokozott kockázatát a marha- és bárányhús nagyon magas húsfogyasztása mellett. A sertéshús nem társult megnövekedett rákkockázattal.
      • Vizsgálatok kémiailag indukált vastagbélrákban szenvedő patkányokban (kémiailag indukált vastagbélrák) egységesen megmutatta, hogy diétás hemoglobin (piros vér pigment) és a vörös hús elősegíti a bél elváltozásait (szövetkárosodását), mint a karcinóma (tumor) elődje. A mechanizmus még ismeretlen, de hem vasaló katalitikus (gyorsító) hatással van a karcinogén (rákot elősegítő) nitrozovegyületek endogén (endogén) képződésére, valamint a citotoxikus (sejtkárosító) és genotoxikus (genetikai károsító) képződésre aldehidek - lipidperoxidáció (a zsírsavak, szabad gyökök létrehozása).
      • A Hämeisen, de nem a szervetlen vas, elősegíti a ROS termelését (reaktív oxigén fajok, ROS) és az oxidatív DNS károsodása a HCEC és CRC sejtekben (HCEC = emberi vastagbél hámsejtjei / emberi vastagbél sejtjei; CRC = vastagbél karcinóma / vastagbél és végbélrák).
      • Más vizsgálatok az állati fehérjét önálló kockázati tényezőként írják le. A magas fehérjetartalmú étrend, fokozott fehérjék, peptidek és karbamid át a vastagbélbe. A baktériumok anyagcseréjének végtermékeként ammóniumionok képződnek, amelyek citotoxikus hatást fejtenek ki.
    • Túl kevés halfogyasztás; inverz összefüggés a halfogyasztás és a betegség kockázata között.
    • Túl kevés gyümölcs- és zöldségfogyasztás
    • Heterociklusos aromás aminok (HAA) - ezek kizárólag akkor keletkeznek, amikor az élelmiszereket (különösen a húst és a halat) melegítik (> 150 ° C), és rákkeltőnek tekintik őket. A HAA főleg a kéregben fejlődik ki. Minél jobban megbarnul a hús, annál több HAA képződik. Azoknál a személyeknél, akiknek magas a HAA-bevitele, 50 százalékkal nagyobb a kockázata a vastagbél (vastagbél) polipjainak (adenómáinak) kialakulásának, amelyek gyakran a vastagbélrák (vastagbélrák) rákot megelőző elváltozásai (prekurzorai).
    • Diéta túl gazdag zsírokban (magas a telített zsírsavak állati eredetű és a többszörösen telítetlen zsírsav-linolsav (omega-6 zsírsav), sáfrányban, napraforgóban és kukorica olaj) és kevéssé komplex szénhidrátok és rost.
    • Mikroelem-hiány (létfontosságú anyagok) - ideértve az elégtelen tápanyagellátást is vitaminok C és D, kalcium (a kalcium megköti a promótereket, mint pl epesavak) És szelén; lásd: Megelőzés mikrotápanyagokkal.
  • Stimulánsok fogyasztása
    • Alkohol (nőstény:> 20 g / nap; férfi:> 30 g / nap); ≥ 50 g / nap alkohol szignifikáns növekedése a vastagbélrákos halálozásnak (halálozási arány).
    • Dohány (dohányzás)
  • A fizikai aktivitás
    • Fizikai inaktivitás
      • Heti 14 órás TV-fogyasztás a fizikai inaktivitás mértékeként 70 évnél fiatalabb korban is csaknem 50% -kal növeli a vastagbélrák valószínűségét
      • Magas kardiorespirációs alkalmasság (átlagosan 13.0 MET ≈ a bazális anyagcsere arányának 13-szorosa) középkorban 44% -kal csökkent a colorectalis rák halálozása
    • „Gyakori” (24% -kal magasabb kockázat).
  • Pszicho-szociális helyzet
    • Magas munka feszültség: + 36% vastagbélrák (vastagbél (vastagbél) és végbél (végbél)).
    • Éjszakai munka - a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) értékelése szerint a műszakos munkát „valószínűleg rákkeltőnek” tekintik (2A. Csoport rákkeltő).
  • Túlsúly (BMI ≥ 25; elhízás):
    • Minden 5 kg súlygyarapodás esetén 5% -kal nő a vastagbélrák kockázata.
    • Túlsúlyos vagy elhízott tinédzserek tizenéves korukban (17 év):
      • 50 százalékkal megnőtt a későbbi vastagbélrák kockázata túlsúlyos vagy elhízott tinédzsereknél
      • 70 százalékkal megnőtt a végbélrák kockázata elhízott férfiaknál; az elhízott nőstények körülbelül 100 százalékkal nőttek
      • Az elhízás nem volt szignifikánsan összefüggésben a végbélrákkal (a végbél rákja)
    • A fiatal felnőttkorban tapasztalt súlyos súlygyarapodás a vastagbélrák fokozott kockázatával járt.
    • A derék kerületének növekedése és leptin receptor és magas hbaxnumxc szinten.
  • Android testzsír-eloszlás, vagyis hasi / zsigeri, csonka, központi testzsír (alma típusú) - magas a derék kerülete vagy a derék és a csípő aránya (THQ; derék és csípő arány (WHR)); a megnövekedett hasi zsír erős atherogén hatást fejt ki és elősegíti a gyulladásos folyamatokat („gyulladásos folyamatok”). A derék kerületének mérése során a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF, 2005) irányelvei szerint a következő standard értékek érvényesek:
    • Férfi <94 cm
    • 80 cm alatti nők

    A német Elhízottság A társadalom 2006-ban valamivel mérsékeltebb számokat tett közzé a derék kerületéről: a férfiaknál <102 cm, a nőknél pedig <88 cm.

Betegséggel kapcsolatos okok

  • A gyulladásos bélbetegség (IBD) - fekélyes vastagbélgyulladás, primer szklerotizáló kolangitis és gyulladás utáni polipok előfordulása IBD-ben szenvedő betegeknél növeli a vastagbélrák kockázatát
  • Colitis ulcerosa
  • 2. típusú diabetes mellitus
    • A vastagbélrákban (kolorektális rákban) szenvedő rokonok nélküli cukorbetegeknél a kolorektális rák kockázata hasonlóan magas, mint a családi nem cukorbetegeknél.
    • Azoknál a cukorbetegeknél, akiknek első fokú rokonainál vastagbélrákot diagnosztizáltak, körülbelül 7-szer nagyobb volt a vastagbélrák kialakulásának kockázata 50 év alatt, az általános populációhoz képest.
  • Rákok, mint például az emlődaganat (emlőrák), petefészekrák (petefészekrák) vagy endometrium carcinoma (méhrák).
  • Crohn-kór - krónikus gyulladásos bélbetegség; általában visszaesésekben halad és az egész emésztőrendszert érintheti; jellemző a bélnyálkahártya (bélnyálkahártya) szegmentális vonzata, vagyis több bélszakasz érintett lehet, amelyeket egészséges szakaszok választanak el egymástól
  • Coeliakia (sikérindukált enteropátia) - krónikus betegség az nyálkahártya az vékonybél (vékonybél nyálkahártya), amely a gabonafehérjével szembeni túlérzékenységen alapul sikér.

Laboratóriumi diagnózisok - független laboratóriumi paraméterek kockázati tényezők.

  • hypercho (emelkedett összes koleszterin).
  • Hypertriglyceridaemiát
  • Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) emelkedett a szérumban - vastagbélrákos betegeknél (kaukázusi és ázsiai).

Gyógyszerek

  • Azoknál a betegeknél, akik két hónapig vagy hosszabb ideig kaptak antibiotikumot 20 és 39 éves kor között, 36% -kal nagyobb volt a vastagbélpolip (bélpolip) előfordulásuk a kolonoszkópia szűrővizsgálatánál, idősebb korukban

műtétek

  • Ovarectomia (egyoldalú vagy bilaterális) - petefészek eltávolítás: szignifikáns standardizált incidencia arány (SIR) 1.30 (95 százalékos konfidencia intervallum 1.26–1.35):
    • 15–29 éves kor: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • 40-49 éves kor: SIR 1.26-1.19-1.33)

    A legnagyobb kockázat: az ovariectomia után az első 4 évben (SIR 1.66; 1.51-1.81); kétoldali petefészek eltávolítás: kétszer nagyobb az esélye a kialakulásának végbélrák (végbélrák), mint azoknál a nőknél, akiknél csak egy petefészket távolítottak el (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Környezeti expozíció - mérgezések (mérgezések).

  • Nitrát az ivásban víz (a nitrát a testben nitrit- és N-nitrozovegyületekké alakul át); A legmagasabb szintű ≥ 16.75 mg / l koncentrációnak kitett személyek csoportjában a vastagbélrák kockázata közel 20% -kal magasabb, mint azoknál, akiknél a legalacsonyabb a nitrátfogyasztás az ivás során víz <0.69 mg / l mellett (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). KÖVETKEZTETÉS: Legfeljebb 50 mg nitrát / liter ivás víz az EU ivóvíz-irányelvének értelmében felül kell vizsgálni.