Mi a kromoszóma-rendellenesség?
A szerkezeti kromoszóma-rendellenesség alapvetően megfelel a kromoszóma-mutáció definíciójának (lásd fent). Ha a genetikai anyag mennyisége változatlan marad, és csak másképp oszlik el, akkor ezt kiegyensúlyozott aberrációnak nevezzük. Ezt gyakran transzlokációval, azaz egy kromoszómaszegmens másik kromoszómába történő átvitelével hajtják végre.
Ha ez egy kettő közötti csere kromoszómák, ezt kölcsönös transzlokációnak nevezzük. Mivel a termeléshez a genomnak csak körülbelül 2% -ára van szükség fehérjék, nagyon kicsi annak a valószínűsége, hogy egy ilyen gén a törésponton helyezkedik el, és ezáltal elveszíti funkcióját vagy károsodik benne. Ezért egy ilyen kiegyensúlyozott aberráció gyakran észrevétlen marad, és több generáción keresztül továbbadódik.
Ez azonban a kromoszómák a csírasejtek fejlődése során, ami azt eredményezheti meddőség, spontán vetélés vagy akár kiegyensúlyozatlan aberrációjú utódok. A kiegyensúlyozatlan aberráció spontán, azaz családi anamnézis nélkül is előfordulhat. Annak a valószínűsége, hogy a kiegyensúlyozatlan aberrációjú gyermek életben születik, erősen függ a kromoszómák 0 és 60% között változik.
Ez egy kromoszómaszegmens elvesztését (= törlését) vagy megduplázódását (= duplikációját) eredményezi. Ebben az összefüggésben a részleges mono- és triszómiákról is beszélünk. Bizonyos esetekben ezek együttesen fordulnak elő két különböző régióban, ahol a parciális monoszómia általában meghatározóbb a klinikai tünetek előfordulásában.
A törlés kiemelkedő példái a macska kiáltás szindróma és a farkasszarvas szarv szindróma. Mikrodeletióról akkor beszélünk, ha a változás már nem mutatható ki a fénymikroszkóppal, vagyis ha egy vagy néhány gén elvesztése. Ezt a jelenséget tekintik a Prader-Willi szindróma és a Angelman szindrómáról és szorosan kapcsolódik a retionoblastoma kialakulásához.
Különleges eset a Robertson-transzlokáció: Itt két akrocentrikus kromoszóma (13, 14, 15, 21, 22) centromerájukon egyesülve egyetlen kromoszómát képeznek a rövid karok elvesztése után (lásd a szerkezetet). Bár ez kromoszómák számának csökkenését eredményezi, kiegyensúlyozott aberrációnak nevezzük, mert a rövid karok elvesztése jól kompenzálható ezekkel a kromoszómákkal. Itt is gyakran csak a következő generációkban észlelhetők a hatások, mivel nagyon nagy a valószínűsége a vetéléseknek vagy a triszómiában élő gyermekeknek.
Ha egy kromoszómán belül két törés van, akkor lehetséges, hogy a köztes szegmens a 180 ° -kal elforgatott kromoszómába kerül. Ez az inverzió néven ismert folyamat csak akkor kiegyensúlyozatlan, ha a törés egy aktív génen belül van (a teljes genetikai anyag 2% -a). Attól függően, hogy a centromér az invertált szegmensen belül vagy kívül helyezkedik el, peri- vagy paracentrikus inverzióról van szó.
Ezek a változások hozzájárulhatnak a genetikai anyag egyenlőtlen eloszlásához a csírasejtekhez is. A paracentrikus inverzió, ahol a centroméra nem az invertált szegmensben van, két centromérával vagy egyáltalán nem rendelkező csírasejteket is eredményezhet. Ennek eredményeként a megfelelő kromoszóma elvész a legelső sejtosztódások során, ami szinte biztosan oda vezet vetélés.
Az inszerció egy kromoszómatöredék másik helyre történő beillesztésére utal. Itt is elsősorban az utódokat érinti hasonló módon. Különösen a végdarabok törlése után fordulhat elő gyűrűs kromoszóma.
A szekvenciák típusa és mérete meghatározó a tünetek súlyossága szempontjából. Ez ráadásul maldistribúcióhoz és ezáltal mozaiktípusokhoz vezethet a test sejtjein belül. Ha a metafázisos kromoszóma helytelenül elválik a sejtosztódás során, akkor izokromoszómák keletkezhetnek.
Ez két pontosan azonos kromoszóma, amelyek csak hosszú vagy csak rövid karokból állnak. Az X kromoszóma esetében ez Ulrichként nyilvánulhat meg Turner-szindróma (X monoszómia). Trisomy 21, ismertebb nevén Down-szindróma, valószínűleg a leggyakoribb numerikus kromoszóma-rendellenesség az élő születések között, a férfi nemet kissé gyakrabban érintik (1.3: 1).
A 21-es triszómia előfordulásának valószínűsége különféle demográfiai tényezőktől függ, például az anyák születéskor átlagéletkorától, és régiónként kissé változó. A 21. triszómia az esetek 95% -ában fordul elő osztódási hiba következtében miózis (csírasejt-osztódás), nevezetesen a nem diszjunkció, vagyis a testvérkromatidák elválasztásának elmulasztása. Ezeket szabad triszómiáknak nevezik, és az esetek 90% -ában az anyai, 5% -ában az apai és további 5% -ában az embrionális genomban termelődnek.
További 3% -ot a 14. vagy 21. kromoszómán történő kiegyensúlyozatlan transzlokáció okozza; 21 transzlokáció, ami normális és kettős kromoszómát eredményez. A fennmaradó 21% olyan mozaiktípus, amelyben a trisomia nem a csírasejtekben alakult ki, és ezért nem érinti az összes testsejtet. A mozaiktípusok gyakran annyira enyheek, hogy hosszú ideig teljesen észrevétlenek maradhatnak.
Mindenesetre kromoszóma vizsgálatot kell végezni, hogy megkülönböztessük a tünetileg azonos szabad triszómiát az esetleg öröklődő transzlokációs triszómiától. Ezután elvégezhető az előző generációk családi anamnézise. A 13. triszómia vagy szindróma gyakorisága 1: 5000, és sokkal ritkább, mint Down-szindróma.
Az okok (szabad triszómiák, transzlokációk és mozaiktípusok) és százalékos eloszlásuk azonban nagyrészt azonosak. Elméletileg szinte minden esetet prenatálisan diagnosztizálhatott ultrahang vagy PAPP-A-teszt. Mivel azonban a PAPP-A teszt nem feltétlenül rutinvizsgálat, Közép-Európában az esetek körülbelül 80% -át születés előtt diagnosztizálják.
Már a ultrahang, növekedési retardáció, bilaterális hasadék ajak szájpadlás és szokatlanul kicsi szemek (microphthalmia) észlelhetők. Ezenkívül a homloklebeny és a különböző súlyosságú arc általában jelen van (holoprosencephaly). Míg a lobár formában az agyféltekék szétválása szinte teljes, és laterális kamrák jönnek létre, a szemilobáris formában gyakran csak a agy elválik, és az oldalsó kamrák hiányoznak.
A legsúlyosabb formában, az alobár formában, az agyféltekék egyáltalán nincsenek elválasztva. A fél- vagy alobár alakú csecsemők általában születésük után azonnal meghalnak. Egy hónap elteltével a halálozási arány az élveszületések körülbelül 50% -a.
5 éves korára a mortalitási arány 90% -ra emelkedik a 13. triszómiánál. A agy, a legtöbb esetben a betegek ágyban maradnak, és életük végéig nem tudnak beszélni, ezért függenek a teljes ellátástól. Ezenkívül a Trismoie 13 kiterjedt fizikai megnyilvánulásai is előfordulhatnak.
Alapvetően a triszómia 16 a leggyakoribb (az összes triszómia körülbelül 32% -a), de a 16-os triszómiában élő gyermekek nagyon ritkák. Általában az élveszületések csak részleges triszómiákkal vagy mozaiktípusokkal fordulnak elő. Emiatt a triszómiák közül a leggyakrabban felelős a halvaszületésekért: a kromoszóma-rendellenességek miatti 32 vetélésből 100-nek ez a triszómia-forma köszönhető.
Ezért főleg prenatálisan, azaz prenatálisan, kimutatható tulajdonságokat dokumentáltak. Érdemes megemlíteni itt különféle szív hibák, lelassult növekedés, egyetlen köldökzsinór ütőér (egyébként kettős) és megnövekedett nyaki átlátszóság, amelyet a még nem teljesen kifejlődött nyirokrendszer miatti folyadékfelhalmozódás és a bőr ezen a területen megnövekedett rugalmassága magyaráz. Ezen felül a fiziológiai köldök sérv, azaz a bél nagy részének átmeneti elmozdulása a köldökön keresztül kifelé, gyakran nem regresszálódik megfelelően, amit omphalocele vagy köldökzsinór sérv.
A hajlított kontraktúra keresztezett ujjakkal szintén gyakran kimutatható ultrahang. A néhány élveszületésben szembetűnő az általános izom-hipotónia, vagyis az általános izomgyengeség. Ez az ivás gyengeségéhez vezet, és azt jelentheti, hogy a csecsemőt mesterségesen kell etetni.
A négy-ujj a triszómiákra oly jellemző barázda is gyakran előfordul. Itt is a trisomia előfordulásának gyakorisága közvetlenül összefügg az anya életkorával. Edwards szindróma, triszómia 18, 1: 3000 frekvenciával fordul elő.
A prenatális diagnózis hasonló a szindrómához: itt is ugyanazok a vizsgálatok lehetővé tennék az összes érintett személy megtalálását a születés előtt. Az okok és eloszlásuk összehasonlítható más triszómiákkal (lásd a 21. triszómiát). Ezenkívül részleges triszómiák is előfordulnak triszómia 18, amelyek a mozaiktípusokhoz hasonlóan lényegesen enyhébb klinikai lefolyásokhoz vezetnek.
A kapcsolódó dysmorphia az Edwards-szindrómában is rendkívül jellemző: A betegek már születésükkor erősen csökkentek a testtömegükkel, 2 kg-os (normál: 2.8–4.2 kg), visszahúzódó széles homlok, az arc általában fejletlen alsó fele, egy kis száj nyílás, keskeny szemhéj hasadékok és hátrafelé elforgatott, megváltozott alakú fülek (fauna fül). Ezenkívül a fej, amely szokatlanul erősen fejlett egy újszülött számára, feltűnő. Az borda szokatlanul keskenyek és törékenyek.
Az újszülötteknél a teljes izomzat is állandó feszültséggel rendelkezik (tonus), amely azonban a túlélőknél az első hetek után visszahúzódik. Jellemző továbbá a 2. és 5. ujj keresztezése a 3. és 4. felett, amikor az ujjak mind hatással vannak, míg a láb szokatlanul hosszú (eltelt), különösen hangsúlyos sarka van, atrófiás lábkörmök és hátrált nagy lábujj. A szerv súlyos rendellenességei gyakoriak és általában kombinációban fordulnak elő: Szív és a vese - hibák, a bél rosszul behajlása (malrotációja), a hashártya (mesenterium commune), a nyelőcső bezáródása (oesophagealis atresia) és még sokan mások.
Ezen malformációk miatt a halálozási arány az első 50 napban körülbelül 4%, csak körülbelül 5-10% él egy éven túl. A felnőttkorban való túlélés az abszolút kivétel. Mindenesetre az intelligencia csökkenése nagyon markáns és nem tud beszélni, ágyhoz kötött és inkontinens, azaz teljesen függ a külső segítségtől.
- Trisomy 18 (Edwards-szindróma)
- 18. triszómia a születendőnél
Az X triszómia a numerikus kromoszóma-rendellenesség legszembetűnőbb formája, az érintett személyek megjelenése, akik logikailag mind nők, nem különbözik nagyban a többi nőtől. Néhány közülük feltűnő, mert különösen magasak és kissé „kövér” arcvonásokkal rendelkeznek. A mentális fejlődés is nagyrészt normális lehet, a határértéktől az enyhe mentális retardációig terjed.
Ez az intelligencia-hiány azonban valamivel súlyosabb, mint a nemi kromoszómák többi triszómiájában (XXY és XYY). 1: 1000 frekvenciával valójában nem is olyan ritka. Mivel azonban a triszómiát általában nem kísérik klinikailag jelentős tünetek, a betegségben szenvedő nők nagy részét valószínűleg soha életében nem diagnosztizálják.
A hordozókat általában véletlenül fedezik fel a család tisztázása vagy a prenatális diagnózis során. A termékenység kissé csökkenhet, és a nemi kromoszóma-rendellenességek aránya a következő generációban kissé megnőhet, ezért genetikai tanácsadás javasolt, ha gyermekeket szeretne. Hasonlóan a többi triszómiához, az X triszómiát is leggyakrabban szabad triszómiának okozzák, azaz a testvérkromatidák osztódásának (nem diszjunkciójának) hiánya.
Itt is általában az anyai petesejtek érése során fordul elő, ezáltal a valószínűség az életkor előrehaladtával növekszik. A törékeny X-szindróma vagy a Martin Bell-szindróma gyakoribb a férfiaknál, mivel csak egy X-kromoszómájuk van, ezért őket jobban érinti a változás. Az egyéves férfi élveszületések között 1: 1250-es gyakorisággal fordul elő, és ezért a nem specifikus mentális retardáció leggyakoribb formája, vagyis az összes mentális fogyatékosság közül, amelyet nem lehet specifikus, jellegzetes tünetekkel járó szindrómával leírni.
A törékeny X-szindróma lányoknál is előfordulhat, általában valamivel gyengébb formában, ami az egyik X-kromoszóma véletlen inaktiválásának köszönhető. Minél nagyobb a kikapcsolt egészséges X kromoszóma aránya, annál súlyosabbak a tünetek. Leginkább azonban a nők hordozzák a premutációt, amely még nem okoz klinikai tüneteket, de nagymértékben növeli a teljes mutáció valószínűségét fiaikban.
Nagyon ritka esetekben a férfiak is hordozhatják az premutációt, amelyet aztán kizárólag olyan lányoknak adhatnak át, akik általában klinikailag is egészségesek (Sherman-paradoxon). A szindrómát az FMR-génben (törékeny hely-mentális-retardáció) rendkívül megnövekedett számú CGG-hármas váltja ki (egy bizonyos bázisszekvencia). A 10-50 példány helyett az premutáció 50-200 példányt tartalmaz, és teljesen kifejlesztve 200-2000 példányt tartalmaz.
A fénymikroszkóp alatt ez úgy tűnik, hogy a törés a szindrómának nevet adó hosszú karban. Ez az érintett gén kikapcsolásához vezet, ami viszont a tüneteket okozza. Az érintett személyek lassú beszéd- és mozgásfejlődést mutatnak, és viselkedési rendellenességeket mutathatnak, amelyek elmozdulhatnak a hiperaktivitás irányába, de autizmus.
A pusztán külső rendellenességek (diszmorf tünetek) egy hosszú arc, kiemelkedő állal és kiálló fülek. Pubertással, erősen megnagyobbodott herék (makroorchidia) és az arcvonások durvulása gyakran előfordul. A premutáció női hordozói között enyhe halmozódás tapasztalható a pszichés rendellenességekben és különösen korán klimax.
