A kalcineurin (CaN) egy fehérje-foszfatáz, amely fontos szerepet játszik a immunrendszer T-sejtek, de másokban is aktív kalciumközvetített jelátviteli utak az egész testben. Az NF-AT fehérje defoszforilezésével ez az enzim egy sor gén átiratok, amelyek elsősorban a jellegzetes munkáért felelősek T-limfociták. Ennek a kulcspozíciónak köszönhetően a kalcineurin az immunszuppresszió számos terápiás eljárásának kiindulópontja.
Mi a kalcineurin?
Szerkezetében az enzim két alegységből áll: a kalcineurin A (kb. 60 kDa) katalitikus funkciót biztosít és egy kalmodulin-kötő helyet hordoz, míg a kalcineurin B (kb. 19 kDa) szabályozó aktív és két kalcium ionkötő helyek. Alapállapotban a CaN inaktív, mert a fehérje egy része blokkolja az aktív helyet - ezt autoinhibíciónak nevezik. Kötése kalcium-aktivált kalmodulin és kalciumionok szükségesek a teljes aktiváláshoz. Foszfatázként a kalcineurint a 3.1.3.16 EK-számhoz sorolják, ideértve azokat is enzimek amelyek katalizálják a szerin és a treonin maradványainak hidrolitikus defoszforilezését fehérjék.
Funkció, cselekvés és szerepek
Az enzim szubsztrátkötő helye elsősorban az NF-ATc (az aktivált T-sejtek magfaktora, citoszol) szempontjából szelektív. Ez a transzkripciós faktor jelen van a citoplazmában limfociták. Alapállapotban az NF-Atc foszforilezett és így inaktív. A kalcineurin szerepe az immunválaszban azzal kezdődik, hogy egy antigén - pl. Vírus, baktérium vagy degenerált sejtek alkotórészei - felveszik a sejt sejtjeit. immunrendszer (monociták, makrofágok, dendritikus sejtek és B-sejtek). Ezt az anyagot ezután feldolgozzák és a sejt felszínén mutatják be. Az antigént bemutató sejteknek a T-sejtek T-sejt-receptorával való érintkezésekor jelátviteli kaszkád indul. Ezek az extracelluláris ingerek növelik a kalciumot koncentráció a cellában. A kalciumionok kötődnek a CaN B-hez, amely a fehérje szerkezeti változásával felszabadítja a CaN A autoinhibitoros doménjét és közvetíti a kalmodulin kötődését a CaN A-hoz. Ezáltal a kalcineurin teljesen katalitikusan aktívvá válik és defoszforilálja a szerinben gazdag régiót (SRR) a az NF-ATc amino-vége. Ez az NF-ATc konformációs változását eredményezi, amelynek következtében a transzkripciós faktor a magba szállítódik. Ott számos olyan gén transzkripcióját váltja ki, amelyek többek között felelősek az interleukinek, például az IL-2 termeléséért. Az IL-2 biztosítja a T segítő sejtek aktiválódását és a citokinek szintézisét is, ezáltal irányítva a citotoxikus T sejtek munkáját. Míg a segítő sejtek irányítják a másikat limfociták az immunválaszban - például a B-sejtek érlelésével plazma sejtekké vagy emlékezet sejtek és a fagociták aktiválása - a citotoxikus T-sejtek felelősek a fertőzött vagy elfajult szomatikus sejtek megsemmisítéséért. Mivel ez az út kalcineurin nélkül nem követhető, az enzim kulcsszerepet játszik az immunválaszban. Más célpont fehérjék Az enzim egyike a cAMP válasz elemet megkötő fehérje (CREB), amelyek befolyásolják pl idegrendszer valamint a belső óra és myocyta-fokozó 2-es faktor (MEF2), amely részben felelős az embrionális fejlődés során a sejtek differenciálódásáért, és szerepet játszik a feszültség egyes szövetek válasza felnőtteknél.
Kialakulás, előfordulás, tulajdonságok és optimális szintek
A két alegység különböző izoformái léteznek (CaN A: 3 izoformák, CaN B: 2 izoformák), amelyek némelyike a test régiójától függően eltérő módon fejeződik ki. Különösen a CaN A γ emelkedik ki, amely kizárólag a herében található meg és részt vesz benne sperma érés ott. Annak ellenére, hogy a immunrendszer és a idegekfeltételezhető, hogy a kalcineurin szinte minden szövetben megtalálható. A szabályozás nem annyira a szintézis növelésével vagy csökkenésével jár, hanem a kalcinineurin inhibitor CAIN révén. Ez megakadályozza például az NF-AT defoszforilezését. Az RCAN1 negatív visszacsatolás-szabályozása biztosítja, hogy a CaN ne keletkezzen túlzott citoszol-koncentrációt. Ebben a folyamatban az aktivált (defoszforilezett) NF-AT kötődik a gén az RCAN1 promotere a magban, ezáltal kiváltva a transzkripciót. A kapott RCAN1 kötődik a CaN-hoz és gátolja annak aktivitását.
Betegségek és rendellenességek
A kalcineurin a kalcineurin-gátlók, például a ciklosporin, pimekrolimuszés takrolimusz. A CaN foszfatáz-aktivitásának gátlása immunszuppressziót okoz, ami kívánatos például utána szervátültetés az elutasítás valószínűségének csökkentése vagy a autoimmun betegségek a gyulladásos folyamatok leküzdésére. Így a CaN-gátlókat reumatoid betegségek kezelésére is alkalmazzák. A jelenleg vizsgált egyéb megközelítések a következők kezelése tuberkulózis fertőzés, skizofrénia és a cukorbetegség. A CaN A γ kizárólagos előfordulása a herében lehetséges szerepet játszik a fejlettség kialakulásában fogamzásgátlók. Szívbetegség esetén túltengés bevonva a CaN-NA-FT utat, a hipertrófia kialakulását megakadályozni lehet igazgatás a CaN-gátlók. Emberek Down-szindróma van három 21 kromoszómák a szokásos kettő helyett, amelyek egy kalcineurin gátló fehérjét kódolnak. Ez az inhibitor megakadályozza, hogy a kalcineurin kölcsönhatásba lépjen a sejtekkel vér hajók és kiváltja bennük a proliferációs folyamatokat. Ez különösen fontos a daganatok esetében, mivel ezek biztosítják azok kialakulását vér ellátás többek között kalcineurinon keresztül. Az ezen a ponton történő beavatkozás tehát hatékonyan megakadályozhatja a rák. Például a daganatok sokkal alacsonyabb előfordulási gyakorisággal rendelkeznek a Down-szindróma, és remélhetõen ennek a folyamatnak a célzott gátlása elõnyökkel jár az ellen folytatott harcban rák a jövőben. A közelmúltban egyre több bizonyíték is rendelkezésre áll arra vonatkozóan, hogy a kalcineurin életkorral kapcsolatos diszregulációja szerepet játszhat az idegbetegségek kialakulásában, mint pl. Alzheimer-kór betegség. Az enzim által érintett jelátviteli utak kutatása egyre több fehér foltot tár fel a biokémiai térképen. Ugyanakkor azt a reményt nyitja meg, hogy a jövőben ennek a kulcsfontosságú fehérjének a segítségével különféle betegségeket lehet jobban megérteni és kezelni.
