Bevezetés
A biotranszformáció egy endogén farmakokinetikai folyamat, amely a hatóanyagok kémiai szerkezetének megváltozásához vezet. A szervezet általános célja ezzel az, hogy az idegen anyagokat hidrofilebbé tegye, és a vizelettel vagy a székleten keresztül ürítse ki őket. Ellenkező esetben lerakódhatnak a szervezetben, és káros hatásokat fejthetnek ki. A szervezetbe bejutó gyógyszer a biotranszformáció során több tucat anyaggá metabolizálódhat. Ez új megvilágításba helyezi a gyógyszeres terápiát és a hatóanyagokról alkotott képünket. Így a gyógyszer valójában a hatóanyagok lehetséges keveréke. Az új vegyületek farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságaikban eltérhetnek az alapvegyülettől. Néha még egészen más farmakológiai hatásuk is van, mint az eredeti hatóanyag. A biotranszformációt természetesen a szervezet nem fogadta el kifejezetten a kábítószerekkel kapcsolatban. Minden fiziológiai funkcióval nem rendelkező exogén anyag, az úgynevezett xenobiotikumok alá vannak vetve. A biotranszformáció központi szerve a máj. Ezenkívül számos más szerv érintett, beleértve a beleket vagy a vér.
Jelentősége a gyógyszeres terápiának
híd szerek részben vagy teljesen metabolizálódnak, és csak egy kisebb rész változatlan marad, és azonos módon ürül (pl. atovaquone). Az anyagcsere a gyógyszeres terápia szempontjából releváns a következő okok miatt: Az ún prodrugjai csak egy metabolikus átalakítási lépés aktiválja. Ilyen például a ACE-gátlók. A metabolit farmakológiai aktivitása alacsonyabb, mint az alapanyagé. A biotranszformáció fontos a megszüntetése hatóanyagok. A hatóanyagok metabolitjai mérgezőek is lehetnek, ami ellentmond a biotranszformáció tényleges céljának. Tipikus példa a NAPQI, a máj mérgező metabolitja paracetamol. Terápiás dózisokban semlegesíthető, de a túladagolás élesen veszélyezteti az életet, mert méregtelenítés túlterhelt. Az anyagcsere szubsztrátjai enzimek fogékonyak a drogokra kölcsönhatások. Amikor egy enzimet egy másik gyógyszer gátol vagy indukál, az koncentráció az aktív vagy inaktív metabolitok változásai. Ez befolyásolhatja a hatást és fokozhatja a nemkívánatos hatásokat. Az enzimaktivitás egyénenként változik. Ha egy anyagban nagyon magas az anyagcsere-aktivitás, akkor a gyógyszer hatása hiányozhat, mert a adag gyorsan lebomlik.
Funkcionalizálás (I. fázis)
A funkcionalizálás a funkcionális csoportok bevezetése vagy expozíciója a gyógyszermolekulában. Kémiailag főleg oxidációkat, redukciókat vagy hidrolíziseket tartalmaz. A P450 (CYP) citokróm enzimcsalád központi szerepet játszik a gyógyszer metabolizmusában. Fontos tagok például a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 és a CYP3A. A citokrómák mellett egyéb enzimek alkohol-dehidrogenáz (DHA) és monoamin-oxidázok (MAO). Példa: celekoxib 4′-hidroxi-celekoxibá.
Konjugáció (II. Fázis).
A konjugáció magában foglalja a gyógyszer vagy metabolit enzimatikus és kovalens kapcsolódását egy molekulához. A legfontosabb konjugációs reakció az glükuronidáció. Ebben a folyamatban egy hatóanyag vagy egy gyógyszer-metabolit kapcsolódik a glükuronsavhoz. Ez általában többé teszi az anyagot víz-oldható és a vizelettel kiürülhet. A enzimek amelyek ezt a konjugációt katalizálják, az UDP-glükuronozil-transzferázok (UGT). Egyéb konjugációs reakciók közé tartozik a metilezés, a szulfatálás és az acetilezés. Minden reakciót transzferázok katalizálnak. Példa: glükuronidáció of morfin.
I. és II. Szakasz
A funkcionalizálás megelőzheti a konjugációt. Például egy aromás vegyületet először hidroxilezünk, majd konjugálunk egy glükuronsavval. Ez a sorrend azonban nem szükséges. Ha a gyógyszer már hordoz egy megfelelő funkcionális csoportot, akkor közvetlen konjugáció is lehetséges, és az I. fázis után a metabolit közvetlenül ürülhet.
Első passz anyagcsere
Perorális alatt igazgatás, egy gyógyszer belép a véráramba a belekből, és ezt követően áthalad a máj amíg a véráramból el nem éri cselekvési helyét. A belekben és a májban a hatóanyag mennyiségének jelentős része már metabolizálható. Ezt a hatást nevezik első passz anyagcsere. Magas első passz anyagcsere a kábítószert fogékonyá teszi a kábítószerre kölcsönhatások, mellékhatások, valamint a hatékonyság intra- és interindividuális különbségei. Bizonyos körülmények között szóbeli igazgatás lehet, hogy egyáltalán nem lehetséges. Alternatív dózisformák alkalmazhatók az első lépés kijátszására. Ide tartoznak például a nyelv alatti kúpok tabletta, transzdermális tapaszok, orrspray-kés injektálható gyógyszerek.
