A „célpont” keresése
Még mielőtt új anyagokkal tesztelnék, a kutatók mérlegelik, hogy milyen tulajdonságokkal rendelkezik a keresett anyag, vagy milyen reakciót válthat ki a szervezetben. Ez lehet például a vérnyomás csökkenése, egy bizonyos hírvivő anyag blokkolása vagy egy hormon felszabadulása.
A kutatók egy megfelelő „célpontot” keresnek, vagyis azt a támadási pontot a kórfolyamatban, ahol egy hatóanyag alkalmazható, és ezáltal pozitívan befolyásolhatja a betegség folyamatát. A legtöbb esetben a cél egy enzim vagy egy receptor (a sejtek dokkolóhelye a hormonokhoz vagy más hírvivő anyagokhoz). Néha a betegnek is hiányzik egy bizonyos anyag. Ebben az esetben gyorsan világossá válik, hogy a keresett gyógyszer ezt a hiányt hivatott pótolni. Jól ismert példa az inzulin diabetes mellitusban.
Keresse meg a hatóanyagot
A vizsgált anyagokat általában kémiailag – azaz szintetikusan – állítják elő. Egy ideje azonban a génmanipulált anyagok is egyre nagyobb jelentőséget kapnak. Ezeket genetikailag módosított sejtek (például bizonyos baktériumok) felhasználásával állítják elő, és biogyógyszerek (biológiai gyógyszerek) alapját képezik.
Optimalizálás
A legtöbb esetben a talált „találatokat” még optimalizálni kell. Néha például egy anyag hatékonysága növelhető a szerkezetének kismértékű megváltoztatásával. Ezekben a kísérletekben a tudósok gyakran számítógépes szimulációkkal dolgoznak, amelyek segítségével előre meg lehet becsülni az anyag kémiai változásának hatását. Ha jó az előrejelzés, az anyagot a való életben, azaz a laboratóriumban adaptálják. Ezután ismét megvizsgálják a célpontra gyakorolt hatását.
Ily módon a kutatók fokozatosan javítanak egy új hatóanyagot, ami általában több évig tart. Legjobb esetben végül eljutnak odáig, hogy az anyag készen álljon a következő lépésre: bejegyzik szabadalomra, majd preklinikai vizsgálatoknak vetik alá úgynevezett gyógyszerjelöltként.
Preklinikai vizsgálatok
- Hogyan szívódik fel?
- Hogyan oszlik el a szervezetben?
- Milyen reakciókat vált ki?
- Metabolizálódik vagy lebomlik?
- Kiürül?
Másodszor, a tudósok azt vizsgálják, hogy az anyag pontosan milyen hatással van a célpontra, meddig tart ez, és milyen dózisra van szükség.
A preklinikai vizsgálatok azonban mindenekelőtt a gyógyszerjelölt toxicitásával kapcsolatos kérdések megválaszolását szolgálják. Mérgező az anyag? Okozhat rákot? Képes-e megváltoztatni a géneket? Károsíthatja az embriót vagy a magzatot?
Sok gyógyszerjelölt megbukik a toxicitási teszteken. Csak azok az anyagok léphetnek be a következő fejlesztési fázisba az embereken végzett vizsgálatok során (klinikai vizsgálatok), amelyek minden biztonsági teszten átmennek.
Amikor csak lehetséges, a preklinikai vizsgálatokat kémcsövekben végezzük, például sejttenyészeteken, sejtfragmenseken vagy izolált emberi szerveken. Néhány kérdés azonban csak élő, egész szervezeten végzett tesztekkel tisztázható – ehhez pedig állatkísérletekre van szükség.
Klinikai vizsgálatok
A klinikai vizsgálatok során a gyógyszerjelöltet először tesztelik embereken. Három tanulmányi szakaszt különböztetünk meg, amelyek egymásra épülnek:
- I. fázis: A gyógyszerjelöltet kis számú egészséges önkéntesen (teszt alanyon) tesztelik.
- III. fázis: Jelenleg nagyszámú betegen végeznek tesztelést.
Minden vizsgálati fázist előzetesen jóvá kell hagynia az illetékes hatóságoknak: Egyrészt ide tartozik a felelős nemzeti hatóság – a gyógyszertől függően vagy a Szövetségi Gyógyszer- és Orvostechnikai Intézet (BfArM), vagy a Paul Ehrlich Intézet (PEI). jelölt. Másodszor, minden klinikai vizsgálathoz egy (orvosokból, jogászokból, teológusokból és laikusokból álló) etikai bizottság jóváhagyása szükséges. Ennek az eljárásnak az a célja, hogy a lehető legjobb védelmet nyújtsa különösen a vizsgálat résztvevői számára.
A gyógyszerjelöltet kifejlesztő gyógyszergyártó maga végezheti el a klinikai vizsgálatokat. Vagy megbízhat egy „Klinikai Kutatási Szervezetet” (CRO) ezzel. Ez egy klinikai vizsgálatok elvégzésére szakosodott cég.
I. fázisú tanulmányok
Az I. fázis vizsgálati alanyai általában 60-80 egészséges felnőtt, akik önként jelentkeztek a részvételre. Miután a vizsgálatban részt vevők teljes körű tájékoztatást kaptak, és beleegyezésüket adták, kezdetben csak kis mennyiségű hatóanyagot adnak be nekik.
Tabletta, fecskendő vagy kenőcs?
Az I. fázis sikeres befejezése után az úgynevezett galenikusok lépnek életbe: a tudósok most azon dolgoznak, hogy a hatóanyag optimális „csomagolásán” legyen – tabletta, kapszula, kúp, fecskendő vagy infúzió formájában. véna?
A kérdésre adott válasz nagyon fontos: az adagolási forma jelentősen befolyásolja azt, hogy a hatóanyag mennyire megbízhatóan, milyen gyorsan és mennyi ideig tudja betölteni a szervezetben a feladatát. Befolyásolja a lehetséges mellékhatások típusát és erősségét is. Egyes hatóanyagokat például sokkal jobban tolerálják injekció formájában, mintha a gyomor-bél traktuson keresztül tabletta formájában jutnának be a szervezetbe.
A galénikusok azt is ellenőrzik, hogy kell-e hozzáadni az új készítményhez, és milyen segédanyagokat. Ez lehet például valami, ami javítja a gyógyszer ízét, vagy hordozóként vagy tartósítószerként szolgálhat.
Az új hatóanyag és a megfelelő segédanyagok megfelelő „kiszerelésének” kereséséről bővebben a Galenics – gyógyászati készítmények gyártása című cikkben olvashat.
II. és III. fázisú vizsgálatok
Az I. fázisban az egészséges önkéntesek után a betegek sora, hogy teszteljék a gyógyszerjelöltet a II. fázistól kezdve:
- III. fázis: Itt ugyanazt tesztelik, mint a II. fázisban, csak jóval több betegen (több ezer). Ezenkívül figyelmet fordítanak a más gyógyszerekkel való lehetséges kölcsönhatásokra.
Mindkét fázisban különböző kezeléseket hasonlítanak össze egymással: csak a betegek egy része kapja meg az új gyógyszert, a többiek vagy a szokásos vagy szokásos standard gyógyszert vagy placebót – olyan gyógyszert, amely pontosan úgy néz ki, mint az új gyógyszer, de nem tartalmaz hatóanyagot. (placebo). Általában sem a beteg, sem a kezelőorvos nem tudja, ki mit kap. Az ilyen „kettős vak vizsgálatok” célja, hogy megakadályozzák, hogy az orvosok és a betegek reményei, félelmei vagy szkeptikus hozzáállása befolyásolja a kezelés eredményét.
Jóváhagyás megadása
Még ha egy új gyógyszer minden előírt vizsgálaton és teszten is megfelelt, nem lehet csak úgy eladni. Ehhez a gyógyszergyártó cégnek először forgalomba hozatali engedélyt kell kérnie az illetékes hatóságtól (lásd alább: Jóváhagyási lehetőségek). Ez a hatóság gondosan megvizsgál minden vizsgálati eredményt, majd a legjobb esetben engedélyt ad a gyártónak az új gyógyszer forgalomba hozatalára.
IV. Fázis
Ha szükséges, a szabályozó hatóság ezt követően felszólítja a gyártót, hogy a betegtájékoztatóban hívja fel a figyelmet ezekre az újonnan felfedezett mellékhatásokra. Mindazonáltal felhasználási korlátozásokat is előírhat: Ha például ritka, de súlyos mellékhatásokat fedeznek fel a vese területén, a hatóság elrendelheti, hogy fennálló vesebetegségben szenvedőknél a gyógyszer a továbbiakban nem alkalmazható.
Szélsőséges esetekben a hatóságok teljesen visszavonhatják a gyógyszer engedélyét, ha az idő múlásával elfogadhatatlan kockázatokat azonosítanak. Néha azonban a gyártó önként kivonja az ilyen készítményt a forgalomból.
Az orvosok jegyzőkönyvekben rögzítik azt is, hogy az új szer hogyan bizonyítja be magát a páciensek mindennapi használatában. A gyártó az ilyen megfigyeléses vizsgálatok eredményeit használja fel például a készítmény adagolásának vagy adagolási formájának javítására.
Néha az is kiderül a mindennapi gyakorlatban, hogy a hatóanyag más betegségek ellen is segít. A gyártó ezután általában további kutatásokat végez ebben az irányban – új II. és III. fázisú vizsgálatokkal. Sikeres esetben a gyártó engedélyt kérhet erre az új indikációra is.
Jóváhagyási lehetőségek
Egy gyógyszercég elvileg akár az egész EU-ra, akár csak egyetlen tagállamra kérhet forgalomba hozatali engedélyt egy új gyógyszerre:
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelmeket közvetlenül az Európai Gyógyszerügynökséghez (EMA) kell benyújtani. A későbbi felülvizsgálatba az EU-tagállamok szabályozó hatóságait is bevonják. A kérelem jóváhagyása esetén a termék az EU-ban bárhol értékesíthető. Ez az engedélyezési eljárás átlagosan másfél évig tart, és egyes gyógyszerek esetében kötelező (pl. biotechnológiai úton előállított készítmények és új hatóanyagú daganatellenes szerek esetében).
Nemzeti engedélyezési eljárás
Az engedélyezési kérelmet a nemzeti hatóságokhoz kell benyújtani, ezért csak az érintett országban. Németországban a Szövetségi Gyógyszer- és Orvostechnikai Intézet (BfArM) és a Paul Ehrlich Intézet (PEI) felelős ezért. A BfArM felelős az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek többségéért, a PEI a szérumokért, vakcinákért, teszt allergénekért, tesztszérumokért és tesztantigénekért, vérért és vérkészítményekért, szövetekért és génterápiás és sejtterápiás gyógyszerekért.
Kábítószer-engedélyezés több EU-országban
Ezen kívül két további lehetőség is van, ha egy gyógyszergyár több EU-országban kíván forgalomba hozatali engedélyt szerezni:
- Kölcsönös elismerési eljárás: Ha egy gyógyszerre már létezik nemzeti forgalomba hozatali engedély az Európai Gazdasági Térség valamelyik országában, azt a „Kölcsönös elismerési eljárás” (MRP) részeként más tagállamok is elismerhetik.
Egy új gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének kérelmezése nagyon költséges a gyógyszergyárak számára. Például egy teljesen új hatóanyagra vonatkozó forgalomba hozatali engedély iránti kérelem feldolgozása az EMA-nál a legegyszerűbb esetben körülbelül 260,000 XNUMX euróba kerül.
Szabványos jogosultság
Egyes gyógyszereket szabványos forgalomba hozatali engedéllyel bocsátanak forgalomba: Ezek nem újonnan kifejlesztett készítmények, hanem olyanok, amelyek előállítása a jogalkotó által meghatározott egyes monográfiákon alapul. Ezen túlmenően ezek a gyógyszerek nem jelenthetnek veszélyt az emberekre vagy az állatokra. Egy monográfiában (pl. 250 mg-os paracetamol kúpoknál) pontosan meg van határozva a kérdéses készítmény összetétele és adagolása – akárcsak az alkalmazási terület.
A gyógyszerészek például a vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiában található utasítások szerint sóoldatot is készíthetnek, majd értékesíthetnek. Az ilyen szabványos engedély használatáról azonban nyilatkozniuk kell a szabályozó hatóságnak és az illetékes állami hatóságnak.
A gyógyszerkészítmények engedélyezésének egyéb módjai
Az EU a hagyományos engedélyezési eljáráson túl lehetőséget kínál arra is, hogy egy új gyógyszert a megszokottnál hamarabb hozzák forgalomba. Ezek nem csak gyorsított engedélyezések. Ehelyett többféle módon biztosítható, hogy a betegek a hagyományos gyógyszer-engedély nélkül is részesülhessenek a hatóanyagokból. A szakértők úgynevezett adaptív utakról beszélnek:
Nehézségi programok (együttérző használat)
Itt nagyon specifikus betegek kapnak olyan gyógyszert, amely valójában még klinikai vizsgálatok alatt áll. Ennek előfeltétele, hogy ne legyen más kezelési lehetőség, és a beteg ne vegyen részt az ezzel a gyógyszerrel kapcsolatos megfelelő vizsgálatban. Ezeket a mentességeket minden egyes beteg esetében külön kell kérni.
Feltételes jóváhagyás (feltételes jóváhagyás)
- A feltételes forgalomba hozatali engedély időben korlátozott.
- A gyártónak be kell nyújtania a rendszeres forgalomba hozatali engedélyhez szükséges hiányzó bizonyítékokat
A feltételes jóváhagyást járványok esetén alkalmazzák, például annak érdekében, hogy gyorsan megfelelő gyógyszert állítsanak elő a fertőző betegség ellen.
Kábítószer-engedélyezés kivételes körülmények között (jóváhagyás kivételes körülmények között)
Ezt a speciális eljárást például ritka betegségek esetén alkalmazzák. Mivel nagyon kevés a beteg, a gyógyszergyár nem tudja leadni a vizsgálatokhoz egyébként szükséges mennyiségű adatot. Az ilyen típusú gyógyszerengedélyeknél azonban a gyártónak általában évente ellenőriznie kell, hogy állnak-e rendelkezésre új adatok és megállapítások.
Gyorsított gyógyszerjóváhagyás (gyorsított értékelés)
Itt a jóváhagyási dokumentumokat az illetékes EMA-bizottság gyorsabban – a szokásos 150 nap helyett 210 napon belül – áttekinti és értékeli. Ez az út akkor lehetséges, ha egy még nem megfelelően kezelt betegségre van ígéretes hatóanyag.
Kiemelt gyógyszerek (PRIME)
Gördülő áttekintés
Sürgősen szükséges gyógyszerek és oltóanyagok esetén az EMA – mint már említettük – „feltételesen” engedélyezheti a hatóanyagokat, vagy a végső jóváhagyás előtti korai szakaszban együttműködhet a gyártókkal. Fontos esetekben az úgynevezett gördülő felülvizsgálati eljárás e jóváhagyások előtt kezdődik. A szakértők értékelik a meglévő adatokat, mielőtt a gyártó minden egyéb vonatkozó dokumentumot jóváhagyásra benyújthatna. Emellett folyamatosan felülvizsgálják a további vizsgálatokból származó új eredményeket.
Az EMA például a gördülő felülvizsgálati eljárást alkalmazta a Remdesivir vírusgyógyszer feltételes jóváhagyására a koronavírus-járvány idején. A koronavírus-oltások engedélyezési folyamatának részeként a szakértők áttekintették a már rendelkezésre álló, majd a folyamatban lévő III. fázisú vizsgálatok során megszerzett eredményeket is.
Gyermekek számára készült gyógyszerek
Az új gyógyszerek általában több vizsgálaton esnek át, mielőtt forgalomba kerülnének. Egy betegcsoport azonban régóta kevesebb figyelmet kapott a kutatás során: a gyermekek és a serdülők. Kiskorúak kezelésére gyakran egyszerűen csökkentették a felnőtteken tesztelt gyógyszer adagját.
A kiskorúakon végzett jóváhagyási teszteknek azért van értelme, mert a gyermekek és serdülők szervezete gyakran másképp reagál a kábítószerre, mint a felnőtteké. A hatásosság és a tolerálhatóság ezért eltérő lehet. Ezért az adagolást általában kiskorúak esetében kell módosítani. Sok esetben más adagolási formára is szükség van a gyermekeknek szánt gyógyszereknél – például a felnőtt betegek nagy tablettái helyett cseppekre vagy porokra.
Gyógynövények
Új növényi gyógyszerek (fitoterápiás szerek) kifejlesztésekor a hatékonyság klinikai vizsgálatok formájában történő bizonyítása nehézkes:
Míg a vegyszerek általában legfeljebb egy-két tiszta anyagot tartalmaznak, minden növény hatóanyag-keveréket állít elő. A legtöbb esetben ez a keverék is változik a növény különböző részein. Például a csalánfű a vesére, míg a csalángyökér a prosztata hormonanyagcseréjére hat. Ráadásul ezek a hatóanyag-keverékek a növény eredetétől és előkészítésétől függően nagyon eltérőek, ami szintén befolyásolja a hatékonyságukat.
Mivel az E bizottság monográfiáit 1994 óta nem frissítették, helyettük a Növényi gyógyszerekkel foglalkozó Bizottság (HMPC) monográfiáit használják. Ez az Európai Gyógyszerügynökség növényi gyógyszerekért felelős bizottsága. Felelős az ilyen gyógyszerek tudományos értékeléséért.
A hagyományos gyógynövénykészítményeket meg kell különböztetni a modern gyógynövénykészítményektől: Itt engedély helyett regisztráció szükséges. Erről bővebben a következő részben.
Engedélyezés helyett regisztráció
„Különleges terápiás javallatként” a hagyományos növényi eredetű gyógyszerek, így a homeopátiás készítmények mentesülnek a forgalomba hozatali engedély beszerzési kötelezettsége alól. Ehelyett regisztráció szükséges:
A „normál” gyógyszerek engedélyezéséhez hasonlóan a homeopátiás vagy hagyományos növényi készítmény biztonságosságát és megfelelő gyógyszerészeti minőségét is igazolni kell.
Másrészt, a hagyományos gyógyszer-engedély által megkövetelt klinikai vizsgálatok a hatékonyság bizonyítására nem szükségesek sem homeopátiás, sem hagyományos gyógynövénykészítmények egy vállalat általi értékesítéséhez.
A hagyományos orvoslásban használt hagyományos gyógyszerekkel ellentétben az alternatív gyógymódok általában nem tartalmaznak átfogó tudományos bizonyítékot a hatékonyságra vonatkozóan, különösen azért, mert nincs szükség összetett gyógyszer-jóváhagyási eljárásra.
