P-glikoprotein
A P-glikoprotein (P-gp, MDR1) egy 170 kDa molekulatömegű elsődleges aktív kiáramló transzporter, amely az ABC szupercsaládhoz tartozik és 1280-ból áll. aminosavak. A P-gp a -gén (korábban:) terméke. P a, az ABC a.
Esemény
A P-glikoprotein az emberi test különböző szöveteiben található. A sejtek apikális membránján lokalizálódik:
- Vékonybél és vastagbél (enterociták): visszajut a bél lumenébe.
- Máj (csatornás membrán): transzport a epehólyag.
- Vér-agy akadály, placenta, vér-here gát: gát funkció.
- Vese (proximális tubulus): megszüntetése a vizeletbe.
Funkció
A szubsztrátok a kettős lipidréteg belső részéből nyílásokon keresztül jutnak be a fehérjébe. A P-gp szubsztrátjait egyirányúan és az ellen szállítja koncentráció színátmenet ki a sejt membrán ATP fogyasztással. A P-gp számos anyag, különösen a xenobiotikumok (a testtől idegen anyagok) és a gyógyszerészeti szerek szállítási gátját képezi. Szerepet játszik a méregtelenítés, megvédi a testet és az érzékeny szerveket a nem kívánt anyagoktól azáltal, hogy megakadályozza azok felszívódását vagy aktív kiválasztását epe vagy vizelet.
A rákterápiában
A P-glikoproteint eredetileg a multirezisztens CHO sejtekben fedezték fel 1976-ban (Juliano, Ling, 1976). A P-gp az úgynevezett (MDR) kialakulásában szerepet játszó tényező, amely a daganatok keresztrezisztenciájának kialakulása mechanisztikusan és szerkezetileg különböző citosztatikus szerek. Ennek eredményeként rákellenes szerek ne érjék el a sejt belsejében a cselekvési helyüket, és hatástalanok maradjanak.
P-gp szubsztrátok
A P-glikoprotein szokatlanul széles szubsztrát-specifitással rendelkezik. Túlnyomórészt hidrofób anyagok százait szállítja, molekulatömege 330 és 4000 Da között mozog. Ide tartoznak például (kiválasztás):
| Hasmenés elleni gyógyszer: | Loperamid |
| Antihelmintikus szerek: | ivermectin |
| Antihisztaminok: | Bilasztin |
| Trombózisellenes szerek: | Dabigatránnal |
| Béta blokkolók: | Talinolol, celiprolol |
| Kalciumcsatorna-blokkolók: | Diltiazem, verapamil |
| Glükokortikoidok: | Dexametazon |
| Szívglikozidok: | Digoxin |
| HIV proteáz inhibitorok: | Indinavir, ritonavir, szakvinavir. |
| Immunszuppresszánsok: | Ciklosporin, Takrolimusz. |
| Neuroleptikumok: | Acepromazin |
| Prokinetika: | Domperidone |
| Setrone: | Az ondanszetron |
| A statinok: | Atorvastatin |
| Citosztatikus gyógyszerek: | Kolchicin, doxorubicin, etopozid, metotrexát, paklitaxel (Taxol), vinblasztin, vinkrisztin |
Digoxin jól tanulmányozott példa, és szűk terápiás tartománya miatt releváns. A P-gp számos szubsztrátját egyidejűleg metabolizálja a CYP3A4 enzim is. Így a szerek emellett metabolikus gátnak vannak kitéve.
Gyógyszerkölcsönhatások
Sok bizonyíték van arra, hogy a P-gp fontos hatást gyakorol a szubsztrátjainak farmakokinetikájára. Ezért drog-drog kölcsönhatások lehetségesek, különösen a P-gp gátlásával vagy indukciójával. P-gp inhibitorok: A P-glikoproteint gátló szerek növekedhetnek abszorpció, biohasznosulásés terjesztés-például a központi idegrendszer. Ugyanabban az időben, megszüntetése csökken. Ezenkívül az inhibitorok megfordíthatják a rák sejtek citosztatikus gyógyszerekig. Példák: kinidin, verapamil, klaritromicin, erythromycin, itrakonazol, mefloquine P-gp-induktorok: fordítva, ha a P-gp-induktorokat egyidejűleg adják be, a P-gp gátfunkciója megnő és megszüntetése hirdetik. Példák: rifampicin, Orbáncfű.
