Meulengracht-kór

Háttér

Az emberi szervezetnek számos mechanizmusa van az endogén és idegen anyagok metabolizálására. E mechanizmusok egyike az glükuronidáció, amely elsősorban a máj. Ebben a folyamatban enzimek az UDP-glükuronozil-transzferázok (UGT) szupercsaládjából az egyik glükuronsav-molekula az UDP-glükuronsavból a szubsztrátumba kerül. Az acetaminofent használva példaként, alkoholok, fenolok, karbonsavak, aminok és a tiol elfogadhatók a reakció szubsztrátjaiként. Az endogén szubsztrátok mellett, mint pl bilirubin, epe savak, tiroxin, szteroidok és vitaminok, számos gyógyszerkészítmény glükuronizálódik. Az anyagcsere-reakció célja a szubsztrátok inaktiválása és előállítása víz-oldható, hogy jobban ürülhessenek a máj és a vese.

Tünetek

Meulengracht-betegség (szinonimája: Gilbert-szindróma) egy enyhe, konjugálatlan hyperbilirubinemia, amely a lakosság 3-10% -ában fordul elő. Emelkedettként nyilvánul meg vér bilirubin szintekhez vezethet sárgaság a bőr és a szem, ami nagyban riaszthatja az egyéneket és családtagokat a diagnózis előtt. A súlyos Crigler-Najjar szindrómával ellentétben Meulengracht-betegség a legtöbb publikációban jóindulatú, tünetmentes és szövődmények nélküli. A szindróma azonban számos nem specifikus panasszal is magyarázható, mint pl fáradtság, hangulati rendellenességek, emésztési rendellenességek, fejfájás és alacsonyabb hasi fájdalom, amelyek befolyásolhatják az érintett egyének életminőségét. Ezért egyes esetekben nem lehet olyan ártalmatlan, mint azt általában feltételezik. Nem tudjuk, hogy ezek a tünetek és a betegség közötti kapcsolat mennyire tudományosan bizonyított.

Okok

A Gilbert-szindróma oka az UDP-glükuronozil-transzferáz UGT1A1 enzim aktivitásának csökkenése. Ez elégtelenséghez vezet glükuronidáció a hem lebomlási termék bilirubin és csökkentette a kiválasztódást a epe. Ennek eredményeként megnövekszik a bilirubin koncentrációja a vér és bizonyos esetekben sárgaság. Ebben az esetben a konjugálatlan (úgynevezett közvetett) bilirubin emelkedik. Az UGT1A1 az egyetlen izoenzim, amely konjugálja a bilirubint. A bilirubin koncentrációja emelhető lehet böjtölés, a fizikai aktivitás, feszültség, betegség és menstruáció, így növekszik sárgaság. A bilirubin a hem bomlásterméke, elsősorban a vörös lebomlása során keletkezik vér sejtek. Myoglobin az izomban és néhány enzimek hemet is tartalmaznak. A szindróma mélyebb oka a gén variánsai. A legismertebb az a változat, amelyben két további TA nukleotidot inszertálnak a promóterbe. Ez a transzkripció 70% -os csökkenéséhez vezet. Ezen felül más genetikai vagy szerzett tényezők is szerepet játszhatnak.

Megkülönböztető diagnózis

A legfontosabb diagnosztikai kritérium az emelkedett szérum bilirubinszint, amelyet gyakran véletlenül fedeznek fel a vérvizsgálat. Sok máj a betegségek sárgaságot okozhatnak, ezért a diagnózis során ki kell zárni őket.

Gyógyszerészeti jelentőség

Mivel a gyógyszerészeti szerek szintén konjugálódnak és inaktiválódnak az UGT1A1-en keresztül, megnövekedett plazmakoncentrációkra lehet számítani, ha a lebontást gátolják. Ha ez egy fontos anyagcsere út, mellékhatások eredményezhet. A jelenséget azonban nem vizsgálták megfelelően. Az UGT1A1 szubsztrátjai például atorvastatin, buprenorfin, ösztradiol, etinilösztradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, metabolitja irinotekán, ketoprofenés simvastatin. paracetamol a gyógyszerinformációk szerint ellenjavallt Gilbert-szindrómában, mivel a máj-toxikus NAPQI metabolit az elégtelen glükuronidáció. A klinikai jelentőség azonban ellentmondásos. Viszont viszonylag vitathatatlan, hogy a citosztatikus és a prodrug toxicitása irinotekán Gilbert-szindrómás betegeknél megnövekszik, mivel az SN-38 fő metabolit atoxikus metabolitokká glükuronizálódik. A adag csökkenteni kell, és ellenőrizni kell a vérképet. irinotekán engedélyezett az áttétek kezelésére vastagbél rák. Ritkán fordulnak elő olyan szerek, amelyek a glükuronidációval aktiválódnak, nem pedig inaktiválódnak. Ilyen esetben elméletileg a hatás gyengülése várható, mivel az aktív metabolit nem képződik kellőképpen. Mivel a mutagén xenobiotikumokat glükuronidálás is méregteleníti, fennáll annak a lehetősége, hogy a szervezet jobban ki legyen téve nekik. Végül bebizonyosodott, hogy az UGT1A1 aktivitását gátló szerek, például a HIV proteáz inhibitorok atazanavir és a indinavir, súlyosbíthatja vagy akár kiválthatja a hiperbilirubinémiát.

Kábítószer-kezelés

Általában nem írnak fel terápiát, mert a feltétel jóindulatúnak tekinthető. Az említett kiváltó okok (böjtölés, testmozgás, feszültség) részben befolyásolható. Az enziminduktorok fontolóra vehetők a gyógyszeres kezelés során. A rendszeresen vett adag of fenobarbitál csökkenti a hiperbilirubinémiát (napi adag 50-150 mg, nem engedélyezett). rifampicin szintén alkalmas lehet, és sikeresen alkalmazták egy kicsi vizsgálatban, két betegen. Azonban, mellékhatások mindkét szerre számítani kell, és ezeket ritkán írják fel. Mindkettő csak addig hatékony, amíg beveszik. Véleményünk szerint ezeknek az ügynököknek túl sok van mellékhatások figyelembe kell venni a kezelésnél. A flavonoid krizin (5,7-dihidroxi-flavon) in vitro indukálhatja az UGT1A1-et, de relevanciája in vivo ellentmondásos. A krizin a jelentések szerint található golgotavirág gyógynövény, többek között, és élelmiszerként értékesítik kiegészítés egyes országokban. Elvileg lehetővé kell tenni, hogy szintetikus szerrel vagy természetes termékkel szelektíven indukálják az UGT1A1-et, és így csökkentse a hiperbilirubinémiát kevés káros hatással. Ilyen gyógyszer még nem kapható kereskedelemben ebben az indikációban.

Apróságok

Gilbert és Lereboullet 1901-ben, Meulengracht pedig 1939-ben írták le a jelenséget. A német irodalomban gyakran Meulengracht-kórnak nevezik, az angol nyelvű országokban azonban Gilbert-szindrómának.