Malignus melanoma: Gyógyszerterápia

Terápiás célok

• A prognózis javulása
• enyhítő

Terápiás ajánlások [S3 irányelv]

• Első sor terápia: kivágás in toto (a daganat teljes műtéti eltávolítása, azaz a biztonságos távolság fenntartása).
• Terápia lokoregionális metasztázis esetén (III. stádium) [S3 irányelv].
  • Műholdas és átmenő metasztázisok (regionális daganatos metasztázisok, amelyek az elsődleges daganattól 2 cm-nél nagyobb távolságban képződnek, és a lefolyó nyirokcsatornákban helyezkednek el): ha fennáll az R0 reszekció lehetősége (nincs maradék daganat) → műholdas és tranzit metasztázisok műtéti kezelése.
  • nyirok csomópont metasztázisok: A fertőzés őrszem nyirokcsomó 0.1 mm-es maximális áttétátmérővel 1.0 mm-től lehet ajánlani nyirok csomópont boncolásaMegjegyzés:melanóma-specifikus túlélés változatlan marad (si. u. „Sebészeti terápia").
• II. Szakasz (IIA, IIB, IIC): adjuváns szisztémás terápia.
  • IIA: alacsony szintűadag terápia interferon alfa.
  • IIA / C: terápiát kell ajánlani interferon alfa.
• III. Szakasz (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): a korábban a IV. Szakaszban sikeresen alkalmazott gyógyszerek jóváhagyást kaptak a III. Szakasz adjuváns helyzetére (adjuváns / kiegészítő vagy szupportív terápiás kezelésként):
  • Az AJCC 2017 tumor III AD stádiumú betegeknek adjuváns terápiát kell ajánlani anti-PD1 antitesttel.
  • BRAF V2017E vagy V600K mutációval rendelkező AJCC 600 tumor III. AD stádiumú betegeknek adjuváns terápiát kell ajánlani BRAF és MEK inhibitorokkal.
  • Dabrafenib + trametinib
  • Nivolumab
  • pembrolizumab
• IV. Szakasz (távoli metasztázisok jelen): műtét, sugárkezelés (radiatio), melléknév nivolumab, kemoterápiás kezelés, kombinált kemoimmunoterápia és a „Célzott terápia”.
  • Az AJCC 2017 IV. Stádiumú daganatban (NED) szenvedő betegeknek adjuváns terápiát kell ajánlani anti-PD1 antitesttel.
  • A BRAF V600 mutáció esetén BRAF inhibitorral végzett kezelés MEK inhibitorral vagy ellenőrző pont inhibitor terápiával kombinálva (PD-1 monoterápia vagy PD1 + CTLA-4 antitest terápia) meg kell adni. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a BRAF / MEK inhibitorok és a kontrollpont inhibitorok legjobb szekvenciális terápiájáról.
  • A c-KIT inhibitor-szenzitív c-KIT mutációban a c-KIT kináz inhibitor4 lehetõség a célzott terápiára sikertelen immunterápia után ellenõrzõ pont inhibitorokkal.
  • In melanóma olyan betegeknél, akiknek nincs reszekálható áttétje (leánydaganatok, amelyeket nem lehet műtéttel eltávolítani), értékelni kell az immunterápia lehetőségét ellenőrző pont inhibitorokkal. Ebben az összefüggésben a PD-1 antitestek vagy ezek kombinációja ipilimumab a progresszió nélküli túlélés (a betegség progressziója nélküli túlélés) tekintetében felülmúlják az ipilimumabbal végzett monoterápiát. Ezenkívül a PD-1 antitestek monoterápiában felsőbbrendűek ipilimumab az általános túlélésben.
    • A teljes remisszió körülbelül négyből háromnál fordul elő melanóma a PD-1 gátló terápiában részesülő betegek, vagyis 3 év után sem maradnak kiújulók, azaz a páciens rák nagy valószínűséggel. Amikor megismétlődés (betegség megismétlődése) következett be, a teljes remisszió aránya körülbelül négyszer alacsonyabb volt, mint az első terápiás kísérletnél.
  • Kiváló terápiás rendek (BRAF / MEK inhibitorok vagy PD-1 antitestek) nem választható, monokemoterápia dakarbazin felajánlható bevett rendszerterápiaként olyan betegeknél, akiknek nincs metasztázisuk reszekciót.
• Inoperabilitás: rendszerterápia (lásd alább):
  • Nivolumab
  • pembrolizumab
  • Ipilimumab
  • Dabrafenib + trametinib
  • Enkorafenib + binimetinib
  • Nivolumab + ipilimumab
  • Vemurafenib + kobimetinib
  • (T-VEC) *

* Az intratumorális (a tumorba történő) injekció másodlagos szisztémás hatást válthat ki. A citosztatikus szereket rosszindulatú melanomában adják be a következő indikációkra:

• Operálhatatlan visszatérő daganatok (a daganat kiújulása).
• Inoperábilis regionális áttétek (lánydaganatok).
• Távoli áttétek

A következő rendeket alkalmazzák előrehaladott malignus melanoma esetén:

• BHD-kezelés BCNU-val, hidroxi-karbamiddal és DTIC-vel.
• Merész kezelés bleomicinnel, vinkrisztinnel, CCNU-val, DTIC-vel
• DVP-kezelés DTIC-vel, vindesinnel és ciszplatin.
• CarboTax kezelés a karboplatin és a paclitaxel.
• GemTreo-kezelés gemcitabinnal és treoszulfánnal

Ezenkívül a következőket használják: Dakarbazin, temozolomid (TMZ), fotemustin.

Előrehaladott állapotú betegek rosszindulatú melanoma (IV. stádium) egyformán részesülnek az első vonalbeli kezelésből célterápiával (lásd alább) vagy immunterápiával összehasonlítva kemoterápiás kezelés (lásd fent). A BRAF / MEK vagy az ellenőrző pont inhibitorokkal szignifikánsan jobb teljes túlélés volt tapasztalható (31% -kal magasabb túlélés.). A hatóanyagokról és az adagolásokról itt nincsenek részletes információk, mivel a terápiás sémákat folyamatosan módosítják. Egyéb terápiás megközelítések („célzott terápia”).

• BRaf inhibitorok, CTLA-4 antitestek:
  • Vemurafenib (az onkogén B-Raf, egy szerin / treonin kináz szelektív inhibitora) - a gyógyszer zavarja a melanómák jelátviteli útvonalait. Az összes melanomóma felének mutációja van a BRAF-ben gén. Ez bekapcsol egy jelzési utat, amely a cella ellenőrzés nélküli megosztódását okozza. „Vemurafenib megcélozza ezt a mutációt, és kikapcsolja a jelátviteli utat [a hatóanyag az EU-ban 2012 februárja óta engedélyezett]. A dabrafenib egy másik elérhető szer. Figyelmeztetés a vemurafenibről:
    • Elősegítheti a krónikus limfocita leukémia (CLL).
    • Súlyos sugárkárosodás esetei azoknál a betegeknél, akik sugárterápiában részesültek a vemurafenib-kezelés előtt, alatt vagy közvetlenül utána
  • dabrafenib (BRAF kináz inhibitor; olyan betegeknél, akiknél specifikus genetikai változás (B-RAF mutáció) van jelen a melanoma sejtben) - javallat: nem reszekálható vagy áttétes melanoma.
  • Ipilimumab (blokkolja a CTLA-4 fehérjét (citotoxikus T-limfocita antigén-4), amely csökkenti a T-sejt aktivitását) - javallat: előrehaladott (nem reszekálható vagy áttétes) melanoma.
  • MAPK út inhibitor trametinib alkalmazzák előrehaladott vagy áttétes melanómában, BRAF V600 mutációval, monoterápiaként vagy együtt dabrafenib.
  • Kobimetinib (a MEK inhibitorok csoportjába tartozó kinázinhibitor) 2015 novembere óta jóváhagyva vemurafenib előrehaladottak kezelésére rosszindulatú melanoma, metasztatikus vagy operálhatatlan melanómában szenvedő felnőtteknél, BRAF V600 mutációval. Piros kéz: Nagy vérzési események (beleértve az intrakraniális és gyomor-bél vérzés) és nőtt kreatin foszfokináz (CPK) szintje és rabdomiolízis kobimetinib.
• PD-1 immunellenőrző inhibitorok (anti-PD-1 terápia):
  • Nivolumab - javallatok:
    • Felnőtt betegek, előrehaladott (nem reszekálható vagy áttétes) melanómában, függetlenül a BRAF mutáció státuszától. A BRAF V600 vad típusú daganattal nem előkezelt betegek jelentős további előnnyel járnak, ha nivolumab.
    • A melanoma adjuváns kezelése nyirok csomópont érintettség vagy metasztázis a teljes reszekció után felnőtteknél.
  • Mellékhatások: Fáradtság (24.8%), viszketés (17%), hasmenés (13%), exanthema (13%), hányinger (12%).
  • Pembrolizumab - a 60 évnél idősebb betegek jobban reagálnak, mint a fiatalabbak - javallatok:
    • Haladó, nem reszekálható vagy már áttétes terápiára rosszindulatú melanoma.
    • Monoterápiára melanoma adjuváns kezelésére daganat III stádiumban, nyirokcsomó érintettséggel, felnőttek teljes reszekciója után.
    • A terápia sikerének klinikai jeleként eddig csak a vitiligo / fehér foltos megbetegedést állapították meg (esetleg leukotrichiával / a haj az arcon, fej és test).
• A PD-1 („programozott sejthalál 1 fehérje”) kombinációja antitest terápia a CTLA4 („citotoxikus T-limfocita-asszociált fehérje 4”) gátlóval együtt az ipilimumab kimutatták, hogy magasabb a progresszió nélküli túlélés szempontjából.
• Lásd még: „További terápia.

A BRAF gátlás mellékhatásai: arthralgiák (ízületi fájdalom), alopecia (hajhullás), exanthema (kiütés), fáradtság (fáradtság), fényérzékenység, hányinger és viszketés; papillómák és laphámsejtes karcinómák.

Egyéb jelzések

• Az interferon α-25b (IFN) 2 hónapos beadása felülmúlja a csak 13 hónapos adagolást nagyobb dózisokban kutya melanomában (különösen fekélyes melanómában) szenvedő betegeknél
• Melanoma betegek (4. stádium) agy áttétek: Azok a betegek, akik kontrollpont blokádos immunterápiában részesültek, átlagosan több mint kétszer olyan túléltek, mint azok, akik nem részesültek immunterápiában (12.4 versus 5.2 hónap); az 5 éves túlélési arányuk is jobb volt, 28.1%, szemben az immunterápiával nem rendelkezők 11.1% -ával.
• Kombinált kezelés az ellenőrző pont inhibitorokkal nivolumab és az ipilimumab is hatékony agy metasztázisok malignus melanomában szenvedő betegeknél. A nivolumab kötődik a PD-1 receptorhoz, az ipilimumab pedig a CTLA-4 fehérjéhez; így mindkettő megakadályozza, hogy a tumorsejtek elkerüljék a T-sejtes támadást. A kezelést kezdetben legfeljebb 4 ciklusban végezték nivolumabbal és ipilimumabbal kombinálva, majd a terápiát nivolumabbal folytatták, amíg a tumor progressziója megismétlődött. Eredmények: 6 hónap elteltével 64% és 9 hónap után a betegek 60% -a nem volt kiújuló. A túlélési arány 92, illetve 83% volt, és a szerzők becslései szerint az 1 éves túlélés akár 82% is lehet. A közzététel időpontjában a medián követési idő 14 hónap volt.
• Minőségi és Hatékonysági Intézet Egészség Gondozás (IQWiG): dabrafenib és a trametinib hosszabb túléléssel és kevesebb vagy későbbi kiújulással jár együtt. Dabrafenib plusz trametinib III. stádiumú melanómában szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére BRAF V600 mutációval engedélyezték a teljes reszekció, a beteg szövet műtéti eltávolítása után.
• KEYNOTE-001: Az 5 éves adatok megerősítik a hosszú távú daganatellenes aktivitást és tolerálhatóságát pembrolizumab előrehaladott melanomában. A teljes populációban 16% teljes és 24% részleges választ ért el; a kezelést még nem kezelő betegek teljes választ kaptak az esetek 25% -ában, részleges választ pedig 27% -ban. A teljes válaszreakcióval rendelkező betegek 89, illetve 92% -ánál az értékelés időpontjában még mindig folyamatban volt.