CYP450
A Cytochromes P450 egy családja enzimek amelyek kiemelkedően fontosak a gyógyszer biotranszformációjában. A gyógyszer-anyagcsere legfontosabb izoenzimjei a következők:
- CYP1A1, CYP1A2
- CYP2B6
- CYP2C9, CYP2C19
- CYP2D6
- CYP2E1
- CYP3A4, CYP3A5 és CYP3A7
A CYP rövidítés utáni szám a családot jelenti, a következő betű az alcsaládot és az utolsó szám az egyes enzimeket. A citokrómok főleg a máj, de más szervekben is megtalálhatók, különösen a belekben. Fontos szerepet játszanak a első passz anyagcsere. Néhány családtag részt vesz az endogén anyagcseréjében is molekulák mint például a szteroidok, epe savak, zsírsavak, eikozanidok és zsírban oldódó vitaminok.
Kémiai reakciók
A CYP kofaktorként a fehérjében hemmolekulát tartalmaz. A központi vasaló atom, megkötik és aktiválják oxigén, egy-egy oxigénatomot visz át a szubsztrátumra és egy újonnan képződött víz molekula. A enzimek ezért monooxigenázoknak nevezzük. A következő általános reakciót katalizálják, ahol RH jelentése a szubsztrát: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Ez a reakció egy hidroxilezésnek felel meg. Alkohol képződik, vagy aromás hidroxilezés esetén a fenol. Például a fájdalomcsillapító ibuprofen hidroxilezi a CYP2C9: Egyéb reakciók közé tartozik az epoxidáció, a dealkilezés, a dezaminálás és az oxidáció. A molekula kémiai szerkezetének megváltoztatása aktiváláshoz vagy inaktiváláshoz vezethet. Néhány toxin - például az aflatoxin B1 - igen prodrugjai és először citokrómokkal mérgezik.
Gyógyszerkölcsönhatások
A CYP szubsztrátok érzékenyek a gyógyszerekre kölcsönhatások gátlókkal vagy metabolikus induktorokkal enzimek. Különösen körültekintően kell eljárni olyan szerekkel, amelyek szűk terápiás hatótávolsággal, magas toxicitással és szerek amelyek meghosszabbítják a QT intervallumot.
CYP inhibitorok
A CYP inhibitorok olyan szerek vagy egyéb anyagok, amelyek csökkentik a CYP izozimek aktivitását. Ez például egy hatóanyag inaktiválásának csökkenéséhez vezet. Ez növeli a mellékhatások. Ha a prodrug aktiválásában a CYP450 izozimek vesznek részt, a gátlás kevésbé aktív gyógyszert eredményez. A hatékonyság csökkenése előfordulhat. A jól ismert CYP inhibitorok közé tartozik az azol gombaellenes szerek, makrolidok (általában: klaritromicin) és a HIV proteáz inhibitorok.
CYP induktorok
A CYP-induktorok fokozzák az enzimaktivitást a fehérjeszintézis stimulálásával. A hatás időbeli késéssel jelentkezik. Ez a CYP szubsztrátok fokozott metabolizmusát eredményezi. Ez például az etinil fokozott lebomlását eredményezi ösztradiol, az ösztrogén sok hormonális fogamzásgátlók, v.hová vezet terhesség. Tipikus példák a rifamicinek, mint pl rifampicin, a barbiturátok, Orbáncfűés epilepszia elleni gyógyszerek mint például karbamazepin.
Farmakokinetikai fokozók
A drog-drog kölcsönhatások A fent leírt nem feltétlenül károsak. Farmakokinetikai fokozók, mint pl ritonavir or kobicisztát a CYP szubsztrátokkal kombinálva lassítják lebontásukat és növekedésüket biohasznosulás. A Booster általában CYP inhibitor.
Farmakogenetika
A citokrómok enzimaktivitása a genetika miatt egyénenként változik. Ez különösen igaz a CYP2D6 és a CYP2C19 esetében. Gyors, lassú és normális metabolizátorok léteznek a populációban. A CYP2D6 esetében a populáció legfeljebb 15% -a lassú metabolizáló (!). Tipikus CYP2D6 szubsztrát a köhögéscsillapító dextromethorphan. A CYP2C19 ismert szubsztrátja clopidogrel, amelyet ez az enzim aktivál. A farmakokinetikára gyakorolt hatás összehasonlítható a CYP gátlásával vagy a CYP indukciójával. A lassú metabolizálók fokozott kockázata mellékhatások, és a gyors metabolizálók nem tudják kiváltani a gyógyszer hatását. Ma laboratóriumi analízissel könnyen meghatározható a genetikai profil, és a terápiák individualizálhatók. Ennek eredményeként elkerülhetők a mellékhatások.
Válasz a gyógyszerkölcsönhatásokra
- A klinikai relevancia értékelése, pl. Az alkalmazási előírás vagy az alkalmazások segítségével.
- A gyógyszer ideiglenes vagy végleges abbahagyása.
- Egy gyógyszer cseréje
- Dózismódosítások
Információs források
A legfontosabb szubsztrátok, inhibitorok és induktorok áttekintése:
- Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (nagyon átfogó, regisztrációval).
- Flockhart táblázat (David Flockhart): https: // drug-kölcsönhatások.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx
Részletes információk megtalálhatók a gyógyszer adatlapján vagy a tudományos szakirodalomban is.