Az élő organizmusok bonyolult sejtes és fiziológiai folyamatai molekuláris szinten finomhangolást igényelnek, hogy biztosítsák például egy állat vagy egy növény alkalmazkodóképességét az élőhelyéhez. Ennek érdekében számos molekulák léteznek, amelyek beavatkoznak olyan folyamatokba, mint a sejtkommunikáció, az anyagcsere vagy a sejtfelosztás. Ezek egyike molekulák a kalmodulin fehérje, amelynek segítségével kalcium, sok más biológiailag aktív működését befolyásolja fehérjék.
Mi az a kalmodulin?
A kalmodulin egy intracelluláris szabályozó fehérje, amely kötődik kalcium ionok. Szerkezete alapján az EF-kéz csoportjába tartozik fehérjék. A kalmodulin alakja, amely 148-ból áll aminosavak és 6.5 nm hosszú, súlyzóra emlékeztet. A molekuláris tömeg ennek a fehérjemolekulának körülbelül 17 kDa. A sejten belüli szignáltranszdukcióban betöltött biológiai funkciója miatt a kalmodulin egy második hírvivőnek, azaz egy másodlagos hírvivőnek is besorolható, amely maga nem enzimatikusan aktív. A fehérje két szférikus doménjében két-két hélix-hurok-hélix motívum található, mindegyik 1.1 nm távolságban, amelyekhez összesen négy kalcium ionok megköthetők. Ezt a struktúrát EF-kéznek nevezik. Az EF-kéz szerkezetek összekapcsolódnak hidrogén kötések a kalmodulin antiparallel béta-lapjai között.
Funkció, cselekvés és szerepek
A kalmodulin működéséhez molekulánként három-négy kötött kalciumion szükséges. Aktiválódva a képződött kalcium-kalmodulin komplex részt vesz a különféle receptorok szabályozásában, enzimek, és a funkciók széles skálájával rendelkező ioncsatornák. Között enzimek szabályozottak a foszfatáz-kalcineurin, amely fontos szerepet játszik az immunválasz szabályozásában, és az endothelialis nitrogén-oxid szintetáz (eNOS), amely NO-t termel, amely többek között felelős a kikapcsolódás simaizomzatának és így a tágulásának vér hajók. Ezenkívül alacsony kalciumkoncentráció esetén az adenilát-cikláz (AC) aktiválódik, míg magas kalcium-koncentráció esetén enzimatikus megfelelője, a foszfodiészteráz (PDE) aktiválódik. Így a szabályozó mechanizmusok időbeli szekvenciája érhető el: kezdetben az AC ciklikus AMP (cAMP) termelésén keresztül indít jelátviteli utat; később ezt az utat a megfelelő pár PDE ismét kikapcsolja a cAMP lebontása révén. A kalmodulin szabályozó hatása a protein-kinázokra, például a CaM-kináz II-re vagy a miozin könnyű lánc-kinázára (MLCK) különösen jól ismert, és az alábbiakban részletesen tárgyaljuk. A CAMKII megkötheti a foszfát maradék különféle fehérjék és ezáltal befolyásolni energia anyagcserét, az ionok permeabilitása és a neurotranszmitterek felszabadulása a sejtekből. A CAMKII különösen magas koncentrációban van jelen a agy, ahol azt gondolják, hogy fontos szerepet játszik az idegsejtek plaszticitásában, azaz mindenben tanulás folyamatok. De a kalmodulin elengedhetetlen a mozgási folyamatokhoz is. Nyugalmi állapotban a koncentráció az izomsejt kalciumionjainak mennyisége nagyon alacsony, ezért a kalmodulin inaktív. Amikor azonban az izomsejt izgatott, a kalcium beáramlik a sejtplazmába, és kofaktorként elfoglalja a kalmodulin négy kötőhelyét. Ez most aktiválhatja a miozin könnyű lánc kinázát, ami a kontraktilis rostok eltolódását eredményezi a sejtben, ezáltal lehetővé téve az izom összehúzódását. Más kevésbé ismert enzimek a calmodulin hatása alatt a guanilát-cikláz, a Ca-Mg-ATPáz és foszfolipáz A2.
Kialakulás, előfordulás, tulajdonságok és optimális szintek
A kalmodulin minden eukariótában megtalálható, amely magában foglalja az összes növényt, állatot, gombát és az amoeboid szervezetek csoportját. Mivel ezekben az organizmusokban a kalmodulin molekula általában viszonylag hasonló felépítésű, feltételezhető, hogy ez egy fejlődési szempontból ősi fehérje, amely az evolúció korán keletkezett. Általános szabály, hogy a kalmodulin viszonylag nagy mennyiségben van jelen a sejt plazmájában. Az idegsejtek citoszoljában például a szokásos koncentráció körülbelül 30-50 μM, vagy 0.03-0.05 mol / l. A fehérje a transzkripció és a transzláció kontextusában képződik a CALM segítségével gén, amelyek közül a mai napig három allél létezik, amelyeket CALM-1, CALM-2 és CALM-3 jelölnek.
Betegségek és rendellenességek
Vannak olyan kémiai anyagok, amelyek gátló hatást fejthetnek ki a kalmodulinra, ezért ezeket kalmodulin-gátlóknak nevezik. A legtöbb esetben gátló hatásuk azon a tényen alapul, hogy kalciumot szállítanak ki a sejtekből, és így kivonják a kalmodulinból, amely akkor csak inaktív állapotban van jelen. Ezek a gátló anyagok közé tartozik például a W-7. Ezen kívül néhány fenotiazin pszichotróp gyógyszerek gátolják a kalmodulint. Bármilyen tág a kalmodulin szabályozó funkciója, ugyanolyan változatosak az elképzelhető hibák és rendellenességek, amikor a fehérjét a kofaktor kalcium már nem tudja aktiválni, és így a szabályozott célenzimek viszont kevésbé aktívak. A CAMKII hiányos aktiválása például az idegsejtek plaszticitásának korlátozásához vezethet, ami az alapja a tanulás folyamatok. Az MLCK csökkent aktivációja károsítja az izmok összehúzódását, ami képes vezet a mozgászavarokra. A kalcineurin enzim alacsonyabb aktiválása a kalmodulin-hiány miatt befolyásolja a szervezet immunválaszát, az eNO-k alacsonyabb aktivációja vezet alacsonyabb NO-koncentrációhoz. Ez utóbbi különösen ott okoz problémát nitrogén-oxid egyébként állítólag megakadályozza a nem kívánt vér alvadás és tágulás hajók a jobb véráramlás céljából. Ezen a ponton azonban meg kell említeni azt is, hogy bizonyos körülmények között a kalcium-érzékelő frekvenciája átveheti a kalmodulin biológiai funkcióit, és így helyettesítheti a molekulát.
