Mi az a tirozin-kináz?
A tirozin-kináz a enzimek amelyek funkcionálisan a biokémiai értelemben a protein kinázokhoz vannak rendelve. A protein-kinázok reverzibilisen (a visszahatás lehetősége) foszfátcsoportokat visznek át a tirozin aminosav OH-csoportjába (hidroxilcsoport). A foszfátcsoport egy másik fehérje tirozinjának hidroxilcsoportjába kerül. A fent leírt reverzibilis foszforilezés révén a tirozin-kinázok döntően befolyásolhatják a fehérjék és ezért fontos szerepet játszanak a jelátviteli utakban. A tirozin-kinázok, mint gyógyszercélok funkcióját főként terápiásán alkalmazzák, például az onkológiában.
A feladat és a funkció
A tirozin-kinázokat először fel kell osztani membránhoz kötött és nem membránhoz kötött tirozin-kinázokra, hogy megértsük működésüket. A membránhoz kötött tirozin-kinázoknak saját protein kináz-aktivitásuk lehet, ezáltal a kináz funkció aktiválódik a receptor komplex részeként a sejt membrán. Egyébként a membránhoz kötött tirozin-kinázok funkcionálisan kapcsolódhatnak a receptor komplexhez, de nem lokalizálódhatnak közvetlenül benne.
Ebben az esetben a tirozin-kináz és a receptor olyan kötést hoz létre, amelyen keresztül egy specifikus jel a receptoron keresztül jut tovább a kinázhoz. Nem membránhoz kötött tirozin-kináz esetén a kináz vagy a sejt citoplazmájában, vagy a sejtmagjában található. A kapcsolódó funkcióval rendelkező szerkezeti kialakítástól függően a tirozin-kinázok különböző példái adhatók meg.
A membránhoz kötött tirozin-kinázok példái a inzulin receptor, az EGF receptor, az NGF receptor vagy a PDGF receptor. Ez azt mutatja, hogy a tirozin-kinázokat alkalmazó jelátviteli kaszkádok létfontosságú folyamatok az emberi testben. A inzulin receptor szabályozza az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy étkezés kapcsán.
Az EGF receptor specifikus kötőhelyekkel rendelkezik több ligandumhoz, beleértve az EGF-et vagy a TNF-alfát. Fehérje ligandumként az EGF (epidermális növekedési faktor) kiemelkedő szerepet játszik növekedési faktorként (sejtproliferáció és differenciálódás). A TNF-alfa viszont az emberi test egyik legerősebb gyulladásgátló markere, és fontos diagnosztikai szerepet játszik a gyulladás diagnosztizálásában.
A PDGF viszont a thrombocyták által felszabadított növekedési faktor (vér vérlemezkék), amely sebzáródást vált ki, és a jelenlegi kutatási eredmények szerint a pulmonalis hipertónia kialakulásában is szerepet játszik. A nem membránhoz kötött tirozin kinázok példái az ABL1 és Janus kinázok. Elvileg egy specifikus információval ellátott jelátviteli kaszkád mindig ugyanazon a sztereotip módon zajlik egy tirozin-kináz esetében.
Először egy megfelelő ligandumnak kötődnie kell egy receptorhoz, amely általában a sejtek felszínén helyezkedik el. Ezt a kapcsolatot általában a ligandum és a receptor egybevágó fehérje-szerkezete (kulcszár-elv) vagy a receptor bizonyos kémiai csoportjaihoz (foszfát-, szulfátcsoportok stb.) Való kötődés hozza létre. A receptor fehérje szerkezetét a kötés megváltoztatja.
Különösen a tirozin-kinázokban a receptor homodimereket (két azonos fehérje alegységet) vagy heterodimert (két különböző fehérje alegységet) alkot. Ez az úgynevezett dimerizáció a tirozin-kinázok aktiválódásához vezethet, amelyek, amint azt a fentiekben már említettük, közvetlenül a receptorban vagy a receptor citoplazmatikus oldalán (a sejt belseje felé nézve) helyezkednek el. Aktiválás révén a receptor tirozin-maradékainak hidroxilcsoportjai foszfátcsoportokhoz kapcsolódnak (foszforilezés).
Ez a foszforilezés felismerési helyeket hoz létre az intracellulárisan lokalizáltak számára fehérjék, amely utólag kötődhet hozzájuk. Ezt meghatározott szekvenciákon (SH2 domének) keresztül teszik meg. A foszfátcsoportokhoz való kötődést követően rendkívül összetett jelkaszkádok indulnak be a sejtmag, ami viszont foszforilációhoz vezet.
Meg kell jegyezni, hogy a tirozin-kinázok által végzett foszforilezés befolyásolhatja a fehérjék mindkét irányba. Egyrészt aktiválhatók, de másrészt inaktiválhatók is. Így nyilvánvalóvá válik, hogy a tirozin-kináz aktivitás diszbalansága a növekedési faktorral összefüggő folyamatok túlzott stimulációjához vezethet, ami végül a testsejtek fokozott szaporodásához és de-differenciálódásához (a sejt genetikai anyagának elvesztése). Ezek a daganat fejlődésének klasszikus folyamatai. A tirozin-kinázok hibás szabályozási mechanizmusai azonban szintén meghatározó szerepet játszanak a cukorbetegség mellitusz (inzulin receptor), érelmeszesedés, pulmonalis hipertónia, bizonyos formái leukémia (főleg CML) vagy nem kis sejt tüdő rák (NSCLC).
A sorozat összes cikke:
